自己免疫性甲状腺疾患の遺伝因子の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044273
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 赤水 尚史 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20231813)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森山 賢治 財団法人生産開発科学研究所, 研究員 ; 白澤 専二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10253535)
• Keywords: バセドウ病 / 遺伝因子 / マイクロサテライト多型 / TSH受容体 / CTLA-4 / 自己免疫性甲状腺疾患

Research Abstract

自己免疫性甲状腺疾患は甲状腺特異的抗原を標的とする臓器特異的自己免疫疾患の一つである。その病因は多因子性と考えられており、近年、遺伝因子については、HLA以外の遺伝子に関して研究が急速にすすみつつある。その方法として、ランダムゲノムスクリーニングと候補遺伝子アプローチがある。前者については、共同研究者の白澤らが、sib pairを用いたランダムスクリーニングによるポジショナルクローニングアプローチを行い、lod score3以上の興味あるローカスを幾つか見い出している。このローカスについてさらに詳細なマーカーによって遺伝子部位の同定を行っている。一方、後者については、我々は病因候補遺伝子であるTSH受容体やCTLA-4に関して、同遺伝子多型と日本人同疾患患者とのassociation studyを行った。また、これら遺伝子間の相互作用について検討した。方法は、TSH受容体遺伝子マイクロサテライト多型は、我々が同定した(CA)nと既報の(AT)nの2種類の多型マーカーを、CTLA-4遺伝子マイクロサテライト多型は既報の(AT)nを用い、334名の日本人自己免疫性甲状腺疾患患者(AITD)について検討した。113名の正常者に比し、TSH受容体遺伝子(CA)n多型マーカーのアリル1と(AT)n多型マーカーのアリル6の出現頻度の有意な増加が認められ、両マーカー間の関連も示唆された。CTLA-4に関してはアリル5の出現頻度の増加が示唆された。遺伝子間の相互作用については、1)TSH-CAのアリル1を有する人がTSHR-ATのアリル5を有する時の危険率上昇(OR=3.0)は、逆の場合より高かった(OR=1.6)。2)TSHR-ATアリル5とCTLA-4アリル2との間には、上記のような危険率上昇は観察されなかった(OR≒1)。以上より、TSH受容体およびCTLA-4マイクロサテライトにおいて、あるアリルが日本人自己免疫性甲状腺疾患の罹患感受性と関連していることが示唆された。また、TSHR-ATのアリル5の方がTSH-CAのアリル1より強く疾患感受性に関連していることやTSHR-ATとCTAL-4ローカスとが独立していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Akamizu T.,Moriyama K.,Miura M.,Saijo M.,Matusda F.,Nakao K.: "Characterization of recombinant monoclonal anti-thyrotropin receptor antibodies derived from lymphocytes of patients with Graves'disease"Endocrinology. 140. 1594-1601 (1999)
• [Publications] Akamizu T.,Sale MM.,Rich SS.,Hiratani H.,Yoshimura Noh J.,Saijo M.,et al.: "Association of autoimmune thyroid disease with microsatellite markers for the thyrotropin receptor gene and CTLA-4 in Japanese patients"J Endocrinol Invest. 22:Suppl.. 105 (1999)
• [Publications] Koshiyama H.,Sellitti DF.,Doi SQ.,Akamizu T.,Nakao K.: "Comment on Thyrotropin Receptor Gene and Mitral Valve Prolapse"J Clin Endocrinol Metab. 84. 3404 (1999)
• [Publications] Moriyama K.,Akamizu T.,Umemoto M.,Miura M.,Saijo M.,Taniguchi K.,Nakao K.: "A case of Hashimoto's thyroiditis with markedly elevated serum thyroglobulin and evidence of its influence on the measurement of anti-thyroglobulin abs"Endocrine J. 46. 687-693 (1999)
• [Publications] Shintani M.,Nishimura H.,Akamizu T.,Yonemitsu S.,Masuzaki H.,Ogawa Y.et al.: "Thyrotropin decreases leptin production in rat adipocytes"Metabolism,. 48. 1570-1574 (1999)
• [Publications] 赤水尚史: "概論―遺伝性素因と環境因子。特集「自己免疫性甲状腺疾患」"日本臨床. 57. 1697-170* (1999)