ミトコンドリア毒による線条体細胞死の機序の解析とその防御法の確立

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10044311
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 西野 仁雄 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60073730)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 犬伏 俊郎 滋賀医科大学, 分子神経生物学研究センター, 教授 (20213142) ; 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272) ; 飛田 秀樹 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (00305525)
• Keywords: 細胞死 / アポトーシス / ネクローシス / 外側線条体動脈 / ミトコンドリア毒 / 神経移植 / 神経毒 / 機能再建

Research Abstract

ラットにミトコンドリア呼吸鎖toxin(3-nitropropionic acid,3-NPA)を投与すると外側部の線条体が特異的に傷害される。本研究では3-NPAの急性投与及び慢性没与によりハンチントン病モデル動物を作製し、線条体特異脆弱性のメカニズムとその防御法について研究した。その結果、
1.3-NPAに対する線条体特異脆弱性のメカニズムは、1)大脳皮質から大量に入ってくるグルタミン酸によるtoxicity、2)黒質から大量に入ってくるドパミンのtoxicity、3)線条体外側部を養う外側線条体動脈の特異脆弱性(解剖形態学的特異性、機能的特異性、及び4)BBB破綻後、血管を取り巻くグリアエンドフィートによる3-NPAの取り込みとそれに基づくアストロサイトのネクローシス、その結果おこるニューロン死、が総合されたものであることを明らかにした。
2.ニューロン死の最初期過程をargyrophilIII法を用いて解析した。argyrophil陽性のdark neuronは細胞内骨格(microtubule,neurofilament)の一時的な傷害を反映していること、また大半は回復するが、一部はアポトーシスに陥ることが判った。
3.細胞死のベースにはラジカルの異常産生がある。ラジカルスカベンジャーであるメラト二ンはアストロサイトを防御し、ひいてはニューロン死を保護することを見つけた。
4.脳障害動物への神経細胞/神経幹細胞の移植によって機能の再建をえた。

Research Products

• [Publications] K.Ishoda et al.: "Argyrophilic dark neurons distribute with a different pattern in the brain after over hours treadmill running and swimming in the rat"Neuroscience Letters. 277. 149-152 (1999)
• [Publications] K.Ishoda et al.: "Appearance of argyrophilic dark neurons in the hippocampus after microinjection of ibotenic acid"Advances in Neurotrauma Research. (in press). (2000)
• [Publications] H.Nishino et al.: "Mesencephalic neural stem (progenitor) cells develop to dopaminergic neurons more strongly in dopamine depleted striatum than the intact striatum"Experimental Neurology. (in press). (2000)
• [Publications] CV.Borlongan et al.: "Glial cells are primary targets for neuroprotection of melatonin in cerebral ischemia"FASEB Journal. (in press). (2000)
• [Publications] H.Nishino and C.V.Borlongan: "Functional Neural Transplantation"Elsevior(S.Dunnett & A.Bjorklund eds) (in press). (2000)