1999 Fiscal Year Annual Research Report

抗エイズ薬の変異ウイルスに対する耐性克服戦略に関する共同研究

Research Project

Project/Area Number	10044327
Research Institution	KYOTO PHARMACEUTICAL UNIVERSITY
Principal Investigator	木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) 藤原洋一京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396) 林良雄京都薬科大学, 薬学部, 講師山崎俊正農林水産省, 農業生物資源研究所, 主任研究官小林祐次大阪大学, 薬学部, 教授 (20127228)
Keywords	HIVプロテアーゼ阻害剤 / エイズ治療薬 / ペプチドミメティック / 抗ウイルス薬 / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / ペプチド合成 / 酵素・阻害剤複合体
Research Abstract	我々が合成した高活性トリペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤KNI-272は酵素活性中心をターゲットとしていることから変異ウイルスの感染性および病原性の低下が見られ,理想的な抗エイズ薬として有望であると米国NIHで認められ既に共同研究を進めており,ConferenceReportで紹介されるなど大きな成果を挙げている.しかし,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が生じている. そこで変異HIVプロテアーゼの化学合成及びその合成プロテアーゼを用いた酵素・阻害剤間の分子認識解析を行ない,そのデータに基づいて理想的な遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニルイソステアを含む低分子抗HIV薬をデザインし,組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発および多剤併用療法における次世代低分子HIVプロテアーゼ阻害剤開発をめざした. トリペプチドKNI-272の小分子化およびリードオプチマイゼーションを進めた結果,高い酵素阻害活性及び抗ウイルス活性を示すKNI-577を得た.さらにHIVプロテアーゼダイマーの対称性を考慮してデザインを進めた結果,変異パターンが異なっており耐性克服の可能性を持つKNI-764を得ることができた. さらに,ジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤とのプロドラッグ型コンジュゲートにすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果を持つ新しいタイプの高活性抗HIV薬を見いだし,"ダブルドラッグ"の概念を提案した.

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peaks:Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)
[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl lsostere as an Ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)
[Publications] Kenichi Akaji: "Total syntesis of thiangazole."Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

抗エイズ薬の変異ウイルスに対する耐性克服戦略に関する共同研究

Principal Investigator

木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Research Products

[Publications] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peaks:Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)

[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl lsostere as an Ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)

[Publications] Kenichi Akaji: "Total syntesis of thiangazole."Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)

[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)

[Publications] 木曽 良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)