1998 Fiscal Year Annual Research Report

アポトーシスを誘導するガングリオシドGD3類縁体の設計と合成

Research Project

Project/Area Number	10134231
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	梶本哲也昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	三浦剛昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023) 伊田喜光昭和大学, 薬学部, 教授 (60037596)
Keywords	GD3 / アポトーシス / b-系列ガングリオシド / Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac / ミトコンドリア膜間電位 / caspase 3 / cytochrome c / phosphatidylethanolamine
Research Abstract	近年,GD3の生合成がFas受容体を介するシグナル伝達や膜透過性セラミドにより促進され,これが分化・発生に重要な役割を果たすアポトーシス誘導の引金になると報告されて以来,アポトーシスにおけるGD3の重要性が注目されている。GD3はb-系列ガングリオシドの中では最も簡単な構造を有しており,非還元末端のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acとセラミ卜部分の二本鎖脂質を構造上の特徴とする。また最近,末端二糖のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acはコロミン酸を出発原料とする製法が確立され,大量入手が可能となっている。そこで著者らは,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acと脂質二本鎖を有するGD3の類似体を合成し,アポトーシス誘導活性を検討した。まず,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acを2-chloro-Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac誘導体へと変換し,これをsilver salicylate存在下allyl alcoholあるいは4-penten-1-olと反応させた。さらに,アルカリ処理した後,末端の二重結合をオゾン分解してアルデヒド体とし, phosphatidylethanolamine(5 eq.)と還元的アミノ化により縮合させて2種のGD3 mimicを収率良く調製した。次に,GD3はミトコンドリア膜間電位(ΔΨm)を変化させ,これに起因する外膜の膨張・破裂にともなって遊離されるcytochrome cがcaspase 3を活性化してアポトーシスの引金を引くことから,合成したGD3類似体のアポトーシス誘導能をミトコンドリアの膨潤を指標に検討した。その結果,GM1やGD1aでは全くミトコンドリアの膨潤を引き起こさなかったのに対し,GD3類似体はGD3およびGD1bと同程度の活性を示した。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto,Y.Ida,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett. 650-652 (1997)
[Publications] M.Koketsu,T.Nitoda,H.Sugino,L.R.Juneja,.M.Kim,T.Yamamoto,N.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative(Sialylphospholipid)as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.40. 3332-3335 (1997)
[Publications] M.Kaneko,O.Kanie,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2809-2813 (1997)
[Publications] T.Miura,N.Masuo,Y.Fusamae,T.Kajimoto,Y.Ida: "Kynureninase in Organic Synthesis:Preparation of -Hydroxy-a-L-Amino Acids" Synlett. 631-633 (1998)
[Publications] T.Miura,M.Fujii,K.Shingu,I.Koshimizu,J.Naganoma,T.Kajimoto,Y.Ida: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of a Peptidic Mimetic of RNA" Tetrahedron Lett.39. 7313-7316 (1998)
[Publications] C.Guo,C.-H.Wong,T.Kajimoto,T.Miura,Y.Ida,L.R.Juneja,M.-J.Kim,H.Masuda,T.Muramatsu,T.Suzuki,Y.Suzuki: "Synthetic Sialylphosphatidyl Ethanolamine Derivatives Bind to Human Influenza Viruses and Inhibit the Viral Infection" Glycoconj.J.in press. (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

アポトーシスを誘導するガングリオシドGD3類縁体の設計と合成

Principal Investigator

梶本 哲也 昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)

Research Products

[Publications] T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto,Y.Ida,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett. 650-652 (1997)

[Publications] M.Koketsu,T.Nitoda,H.Sugino,L.R.Juneja,.M.Kim,T.Yamamoto,N.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative(Sialylphospholipid)as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.40. 3332-3335 (1997)

[Publications] M.Kaneko,O.Kanie,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2809-2813 (1997)

[Publications] T.Miura,N.Masuo,Y.Fusamae,T.Kajimoto,Y.Ida: "Kynureninase in Organic Synthesis:Preparation of -Hydroxy-a-L-Amino Acids" Synlett. 631-633 (1998)

[Publications] T.Miura,M.Fujii,K.Shingu,I.Koshimizu,J.Naganoma,T.Kajimoto,Y.Ida: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of a Peptidic Mimetic of RNA" Tetrahedron Lett.39. 7313-7316 (1998)

[Publications] C.Guo,C.-H.Wong,T.Kajimoto,T.Miura,Y.Ida,L.R.Juneja,M.-J.Kim,H.Masuda,T.Muramatsu,T.Suzuki,Y.Suzuki: "Synthetic Sialylphosphatidyl Ethanolamine Derivatives Bind to Human Influenza Viruses and Inhibit the Viral Infection" Glycoconj.J.in press. (1999)

梶本哲也昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)