生体内ラジカル生成による発癌と抗ラジカル物質によるがん抑制

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10151241
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤 智裕 熊本大学, 医学部, 助手 (30284756) ; 赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
• Keywords: フリーラジカル / NO / パーオキシナイトライト / 遺伝子変異 / ウイルス感染病態 / 発癌

Research Abstract

近年、細菌(ヘリコバクターピロリ)やウイルスの慢性感染が発癌促進効果をもたらしていることが指摘されている。本研究では、これら微生物感染に伴う炎症反応におけるフリーラジカル種、特にNO関連フリーラジカルと発癌との関連に焦点を当てて検討を行った。
その結果、(1) これまでに報告したインフルエンザウイルス、サルモネラ菌に加え、I型ヘルペス単純ウイルス(HSV)の脳炎発症モデルにおいても誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現の増強が見られ、また電子スピン共鳴法からもNOの産生が亢進していることが示された。(2) HSV脳炎病巣において、NOとスーパーオキサイド(O_2^-)との反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)などによりもたらされる生体内ニトロ化反応のマーカーであるニトロチロシンの生成が示唆された。(3) in vitroにおいてONOO^-と核酸との反応産物をHPLC法により解析した結果、ONOO-はDNA、RNAいずれに対してもグアニン残基の酸化(オクソグアニンの生成)とニトロ化(ニトログアニンの生成)をもたらした。DNA鎖中に生じたニトログアニンは加水分解により自発的に脱塩基反応を起こしたが、RNA鎖中のニトログアニンは安定に保持され、DNAとRNAとではニトログアニンは異なる作用を示すことが考えられた。(4) in vitroにおいてセンダイウイルス(変異を調べるためにマーカーとしてgreen fluorescent protein(GFP)をゲノムに組み込んである)を生理的濃度のONOO-(0.8μM)で処理すると有意にGFPの変異が上昇した。
以上の結果より、微生物感染に伴う炎症局所ではNOやO_2^-、さらにはONOO^-などの活性窒素酸化物が過剰に産生され、タンパクや遺伝子にニトロ化をもたらしていることが示唆された。また、ONOO^-は遺伝子の変異を促進し、その作用は宿主細胞のみならず、病原体に対しても影響していることが考えられた。

Research Products

• [Publications] Akaike,T.,et al.: "Free radicals in viral pathogenesis:Molecular mechanisms involving superoxide and NO" Proc.Soc.Exp.Biol.Ned.217. 64-73 (1998)
• [Publications] Yoshida,M.,et al.: "Effect of the NO scavenger carboxy-PTIO on endothelium-dependent vasorelaxation of various vessels from rabbits" Life Sciences. 62. 203-211 (1998)
• [Publications] Wu J.,et al: "Modulation of enhanced vascular permeability in tumors by a bradykinin antagonist,a cyclooxygenase inhibitor,and a nitric oxide scavenger" Cancer Res.58. 159-165 (1998)
• [Publications] Maeda,H.,et al.: "Human matrix metalloprotease activation by insults of bacterial infection involving proteases and free radicals" Biol.Chem.379. 193-200 (1998)
• [Publications] Sato,K.,et al.: "Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced lung injury in mice" Am.J.Respir.Crit.Care.Med.157. 853-857 (1998)
• [Publications] Maeda,H.,and Akaike,T.: "Nitric oxide and oxygen radicals in infection,inflammation,and cancer" Biochemistry(Moscow). 63. 854-865 (1998)
• [Publications] Yoshida,M.,et al.: "The possible effect of nitric oxide on relaxation and noradrenaline release in the isolated rabbit urethra" Eur.J.Pharmacol.357. 213-219 (1998)
• [Publications] Nakatsubo,N.,et al.: "Improved nitric oxide detection using 2,3-diaminonaphthalene and its application to the evaluation of novel nitric oxide synthase inhibitors" Biol.Pharm.Bull.21. 1247-1250 (1998)
• [Publications] Sawa,T.,et al.: "Lipid perozyl radicals from oxidized oils and heme-iron:Implication of a high-fat diet in colon carcinogenesis" Cancer Epidemiol.Biomarkers&Prevention. 7. 1007-1012 (1998)
• [Publications] Doi,K.,et al: "Induction of heme oxygenase-1 by nitric oxide and ischemia in experimental solid tumors and implications for tumor growth" Br.J.Cancer. (in press). (1999)
• [Publications] Fujii,S.,et al.: "Role of nitric oxide in pathogenesis of herpes simplex virus encephalitis in rats" Birology. (in press). (1999)
• [Publications] Maeda,H.,et al.: "Free radical generation from heterocyclic amines by cytochrome b5 reductase in the presence of NADH" Cancer Letters. (in press). (1999)
• [Publications] Maeda,H.,et al.: "Kallikrein-kinin in infection and cancer" Immunopharmacology. (in press). (1999)
• [Publications] Akaike,T.,and Maeda,H.: "Nitric OXide and Infection(ed.F.C.Fang)" Plenum Publishing Co.,New York(in press), (1999)