1998 Fiscal Year Annual Research Report
CISファミリーによるJAKシグナルの制御機構の生理機能
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10154202
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
吉村 昭彦 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安川 秀雄 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (60289361)
大坪 素秋 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (10211799)
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| Keywords | JAK / STAT / CIS / SH2ドメイン / サイトカイン / シグナル伝達 / チロキシンギナーゼ / 細胞増殖 |
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| Research Abstract |
サイトカインは受容体の細胞内ドメインに会合するJAKチロシンキナーゼを介して細胞内にシグナルを汰える。STATはそのシグナルを核へ伝える重要な転写因子のひとつである。一方サイトカイオグナルを負に調節するカニズムやサイトカイン間のクロストークの分子レベルでの解明も進んできている。われわれはSTATSの負のフィードバック調節因子であるCISl,JAKキナーゼの阻害因子であるJABをクローニング、さらにこれらを含むCISファミリーの存任を明らかにした。本研究では培養細胞を用いて、CISは受容体に結合することでSTATSを抑制し、JABおよびCIS3は直接JAKのチロシンキナーゼドメインに会合しその活性を押制することを明らかにした。さらにCISl, JABトランスジェニックマウスを作成し、それぞれSTAT5やJAK3ないしJAKlの欠損マウスに表現型が似ていることを見い出した。
またいくつかのサイトカインを調べたところほとんどあらゆる細胞でJABはインターフェロンγによって強く誘導ざれ、インターフェロンシグナルの調節に関与-することが示唆された。いくつかのインターフェロン耐性株ではJABの高発現がみられ、臨床的にも興味ある知見と考えられる。JABおよびCIS3のJAKシグナル抑制の分子機構を明らかにするために欠失変異や両者で保存されているアミノ酸に様々な点変異を導入し構造活性相関を行った。その結果JAB,CIS3のSH2ドメインはJAK2のactivation loopに存在するY1007にSH2ドメインを介して結合することを発見した。しかしJAK活性化抑制にはSH2ドメインだけでは不十分で近接したアミノ酸約12個の部分が必須であり、この部分はJAB,CIS3でよく保存されている。この領域をキナーゼ阻害領域と名付けた。またこのN末端部分がないとJAKへの結合力が極端に落ちることからJ.A′B,CIS3はSH.2ドメインでactivation loopと、さらにN末端部分でJAKの活性中心に結合していると考えられる。がんで重要な働きをするチロシンキナーゼの阻害因子の分子機構が明らかにされた意義は大きい。
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[Publications] Yasukawa H.et al.: "The JAK-Binding Protein JAB Inhibits Janus Tyrosine Kinase Activity Through Binding in the Activation Loop." EMBO J.18,5. 1309-1320 (1999)
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[Publications] Helman D,et al.: "Cytokine-inducible SH2 protein(CIS3)and JAK2 binding protein(JAB)abolish prolactin receptor-mediated STAT5 singaling." FEBS lett.441,2. 287-291 (1998)
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[Publications] Verdier F,et al.: "Proteasomes regulate erythropoietin receptor and signal transducer and activator of transcription 5(STAT5)activation. Possible involvement of the ubiquitinated CIS protein." J.Biol.Chem.273,43. 28185-28190 (1998)
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[Publications] Okajima Y,et al.: "Insulin-like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STAT5." J.Biol.Chem.273,36. 22877-22883 (1998)
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[Publications] Sakamoto H,et al.: "A Janus kinase inhibitor,JAB,is an interferon-γ-inducible gene and confers resistance to interferons." Blood. 92,5. 1668-1676 (1998)
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[Publications] Suzuki R,et al.: "CIS3 and JAB have different regulatory roles in interleukin-6 mediated. differentiation and STAT3 activation in M1 leukemia cells." Oncogene. 17,17. 2271-2278 (1998)
