1998 Fiscal Year Annual Research Report

アジア・太平洋のマラリア島嶼における抗マラリア剤効果に関する人間及び原虫の遺伝学

Research Project

Project/Area Number	10166223
Research Institution	Tokyo Women's Medical University
Principal Investigator	金子明東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	四方啓裕東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50291696)
Keywords	マラリア / 熱帯熱マラリア / 三日熱マラリア / CYP2C19 / dihydrofolate reductase / サイクログアニール / プログアニール / バヌアツ
Research Abstract	マラリア化学療法の治療効果を規定する因子としては原虫の薬剤耐性のみならず、患者の薬物代謝が重要である。肝cytochrome P450のisozymeであるCYP2Cl9は、多くの薬剤代謝に関与し、その発現には多様性がある。poor metabolizer(PM)の割合は、白人およびアフリカ人では3-6%、アジア人では13-23%と報告されていた。マラリア流行地において、CYP2C19はマラリア化学療法剤proguanil(PG)代謝において重要性を持つ。PGは"prodrug"であり、代謝産物cycloguanil(CG)による原虫dihydrofolate reductase(DHFR)阻止がPG治療の抗マラリア作用の本体とされ、「PMのマラリア患者においてはPGが効かない。」という仮説が提唱されていた。我々は、南太平洋のマラリア流行地であるバヌアツにおいて、CYP2Cl9に関するPM遺伝子型の頻度が、71%と極めて高いことを既に報告した(Kaneko et al.1997 Lancet)。今年度はバヌアツのPG治療後マラリア患者から得られたサンプルについて、治療効果と患者PG代謝および原虫CG耐性の関係を解析した。PG300mg/day、3日間経口投与で治療されたP.falcipanrum(Pf)ないしP.vivax(Pv)患者95名中、33名がCYP2Cl9遺伝子型に関してextensive metabolizer(EM),62名がPMであった。血中PG濃度は両者で同様であったが、有為なCG濃度はEMにおいてのみ検出された。EMは更に野生型遺伝子の数でヘテロとホモの2群に分けられたが、ヘテロEMのPG代謝の程度はホモEMとPMの中間であり、“gene dose effect"の存在が示唆された。PG治療はPfの71%およびPvの90%に有効であったが、予想に反しこの効果はPMとEMで同様であった。消化器症状を主とした軽度の副作用が44%の患者に観られ、この頻度は血中PG濃度に有意に相関した。また見出されたPf-dhfn耐性遺伝子型はすべて中等度の耐性を示すものであった。これらの結果は従来のPGに関する仮説を否定するものであり、PGに代謝産物であるCGの原虫DHFR阻止以外の抗マラリア作用があることを示唆している。最近ヒトのDHFR遺伝子を導入したPf培養原虫によるin vitroの研究で、PG作用の標的はミトコンドリアの一部かもしれないと報告されている。現在、新しい治療薬としてatovaquoneとPGの合剤が注目されており、我々の結果は今後のマラリア対策に重要な意義があると考えられる。

Research Products

(19 results)

All Other

All Publications (19 results)

[Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." J Infect Dis. (in press). (1999)
[Publications] Kaneko A: "Proguanil disposition and toxicity in malaria patient from Vanuatu with high frequencies of CYP2C19 mutations." Pharmacogengetics. (in Press). (1999)
[Publications] Kaneko A: "Malaria epidemiology,Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in Vanuatu Archipelago." Acta Trop. 70. 285-302 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Improved method for the simultaneous determination of proguanil of its metabolites by high-performance liquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μL capillary blood samples dried on sampling paper." J Chromatogr B. 719. 141-149 (1998)
[Publications] 金子明: "Global Agendaとしてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法." 臨床病理. 46. 637-644 (1998)
[Publications] 金子明: "Global issueとしてのマラリア-原虫と臨床." 臨床検査. 42. 547-554 (1998)
[Publications] 金子明: "Global Agendaにおけるマラリア." 東京女子医科大学雑誌. 68. 180-190 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Proguanil polymorphism and efficacy against malaria." 日本熱帯医学会雑誌. 26増刊号. 233 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." Programme and abstracts of 10th British Society of Parasitology malaria meeting;1998 Sep 21-23;Edinburgh, Scottland.36 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Maralia epidemiology, glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in the Vanuatu archipelago." Proceedings of the 2nd European congress on tropical medicine;1998 Sep 14-18;Liverpool, UK.125 (1998)
[Publications] 金子明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ" 国際保健医療. 13増刊号. 38 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Human and parasite genetic diversities in reltion to proguanil efficacy in malaria chemotherapy in Vanuatu." Proceedings of the 9th international congress of parasitology. 1998 Aug 24-28;China, Japan.521-522 (1998)
[Publications] 金子明: "集団治療実施5年後のバヌアツにおける島嶼マラリアの血清疫学的調査" Parasitology International. 47. 80 (1998)
[Publications] 金子明: "バヌアツの熱帯熱マラリア(Pf)野生株dihydrofolate resuctase(DHFR)遺伝子変異" Parasitology International. 47. 106 (1998)
[Publications] 金子明: "マラリア.戸塚恭一編.外来診療のすべて、改定第2版." メジカルビュー社, 874-875 (1998)
[Publications] 金子明: "マラリアコントロールプログラム.小早川隆敏編." 国際協力出版会, 154-170 (1998)
[Publications] Kaneko A: "Human genetic diversities in relation to epidemiology and control of malaria in the Vanuatu Archipelago. In: Ishii.A.(ed.),Malaria research in Solomon Islands." Inter group, 178-187 (1998)
[Publications] 金子明: "マラリア:今日の治療指針1998年版" 医学書院, 196-198 (1998)
[Publications] 金子明: "マラリアの予防と治療、改訂版" 日本熱帯医学協会, 80 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

アジア・太平洋のマラリア島嶼における抗マラリア剤効果に関する人間及び原虫の遺伝学

Principal Investigator

金子 明 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)

Research Products

[Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." J Infect Dis. (in press). (1999)

[Publications] Kaneko A: "Proguanil disposition and toxicity in malaria patient from Vanuatu with high frequencies of CYP2C19 mutations." Pharmacogengetics. (in Press). (1999)

[Publications] Kaneko A: "Malaria epidemiology,Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in Vanuatu Archipelago." Acta Trop. 70. 285-302 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Improved method for the simultaneous determination of proguanil of its metabolites by high-performance liquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μL capillary blood samples dried on sampling paper." J Chromatogr B. 719. 141-149 (1998)

[Publications] 金子 明: "Global Agendaとしてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法." 臨床病理. 46. 637-644 (1998)

[Publications] 金子 明: "Global issueとしてのマラリア-原虫と臨床." 臨床検査. 42. 547-554 (1998)

[Publications] 金子 明: "Global Agendaにおけるマラリア." 東京女子医科大学雑誌. 68. 180-190 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Proguanil polymorphism and efficacy against malaria." 日本熱帯医学会雑誌. 26増刊号. 233 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." Programme and abstracts of 10th British Society of Parasitology malaria meeting;1998 Sep 21-23;Edinburgh, Scottland.36 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Maralia epidemiology, glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in the Vanuatu archipelago." Proceedings of the 2nd European congress on tropical medicine;1998 Sep 14-18;Liverpool, UK.125 (1998)

[Publications] 金子 明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ" 国際保健医療. 13増刊号. 38 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Human and parasite genetic diversities in reltion to proguanil efficacy in malaria chemotherapy in Vanuatu." Proceedings of the 9th international congress of parasitology. 1998 Aug 24-28;China, Japan.521-522 (1998)

[Publications] 金子 明: "集団治療実施5年後のバヌアツにおける島嶼マラリアの血清疫学的調査" Parasitology International. 47. 80 (1998)

[Publications] 金子 明: "バヌアツの熱帯熱マラリア(Pf)野生株dihydrofolate resuctase(DHFR)遺伝子変異" Parasitology International. 47. 106 (1998)

[Publications] 金子 明: "マラリア.戸塚恭一編.外来診療のすべて、改定第2版." メジカルビュー社, 874-875 (1998)

[Publications] 金子 明: "マラリアコントロールプログラム.小早川隆敏編." 国際協力出版会, 154-170 (1998)

[Publications] Kaneko A: "Human genetic diversities in relation to epidemiology and control of malaria in the Vanuatu Archipelago. In: Ishii.A.(ed.),Malaria research in Solomon Islands." Inter group, 178-187 (1998)

[Publications] 金子 明: "マラリア:今日の治療指針1998年版" 医学書院, 196-198 (1998)

[Publications] 金子 明: "マラリアの予防と治療、改訂版" 日本熱帯医学協会, 80 (1998)

金子明東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)

[Publications] 金子明: "Global Agendaとしてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法." 臨床病理. 46. 637-644 (1998)

[Publications] 金子明: "Global issueとしてのマラリア-原虫と臨床." 臨床検査. 42. 547-554 (1998)

[Publications] 金子明: "Global Agendaにおけるマラリア." 東京女子医科大学雑誌. 68. 180-190 (1998)

[Publications] 金子明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ" 国際保健医療. 13増刊号. 38 (1998)

[Publications] 金子明: "集団治療実施5年後のバヌアツにおける島嶼マラリアの血清疫学的調査" Parasitology International. 47. 80 (1998)

[Publications] 金子明: "バヌアツの熱帯熱マラリア(Pf)野生株dihydrofolate resuctase(DHFR)遺伝子変異" Parasitology International. 47. 106 (1998)

[Publications] 金子明: "マラリア.戸塚恭一編.外来診療のすべて、改定第2版." メジカルビュー社, 874-875 (1998)

[Publications] 金子明: "マラリアコントロールプログラム.小早川隆敏編." 国際協力出版会, 154-170 (1998)

[Publications] 金子明: "マラリア:今日の治療指針1998年版" 医学書院, 196-198 (1998)

[Publications] 金子明: "マラリアの予防と治療、改訂版" 日本熱帯医学協会, 80 (1998)