サテライトマーカーを用いた罹患同胞対法による糖尿病原因遺伝子のマッピング

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10168206
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 滋雄 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 安田 和基 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
• Keywords: common NIDDM / 罹患同胞対法 / 候補遺伝子アプローチ / 骨格筋グリコーゲン合成酵素 / 全ゲノムマッピング / IRS-2

Research Abstract

Common NIDDM遺伝子全ゲノムマッピング:これまで東京大学糖尿病・代謝内科及び朝日生命糖尿病研究所においてNIDDM罹患同胞対250組を集積した。罹患同胞対の構成は、同胞人数が2人が153家系、3人が25家系、4人が2家系、5人が1家系の計181家系、250組である。250組全てについて同胞2人のDNAを集積した。また、全員について、詳細な臨床情報を収集した。これらの対象につき、全ゲノム上に約20cMおきに配置したマイクロサテライトマーカーを用い、全ゲノムレベルでの遺伝子マッピングを行っている。また、他のいくつかの民族でcommon NIDDMとの関連が認められる染色体20番長腕及び短腕の座位についても、検討をすすめている。
候補遺伝子アプローチ:骨格筋グリコーゲン合成酵素異常(GSY1)はNIDDMインスリン抵抗性の原因の可能性がある。実際、GSY1にコドン416のMet→Val多型が同定されインスリン抵抗性との関連が報告されている。しかし、今回の解析では、NIDDMではallele頻度0.11、健常対照では0.10と有意な差を認めなかった。Insulin receptor substrate-2(IRS-2)ノックアウトマウスは予想されたインスリン抵抗性以外に膵β細胞の量が減少しており明らかな糖尿病を呈した。そこで、日本人NIDDMの候補遺伝子としてIRS-2遺伝子解析を行った。その結果、IRS-2遺伝子のコドンに1057にGly→Aspの頻度の高い多型を同定した。現在、NIDDMと健常対照にて頻度の差を検討している。

Research Products

• [Publications] Takahashi,Y.,et al.: "Two aberrant splicings caused by mutations in the insulin receptor-gene in ealtured lymphocytes from a patient with Rabson-Mendenhall's syndrome" J.Clin.Invest.101. 588-594 (1998)
• [Publications] Abe,H.,et al.: "Hypertension,hypertriglyceridemia,and impaired endcthelium-dependent vascular relaxation in mice Packing insulin receptor substrate-1" J.Clin.Invest.101. 1784-1788 (1998)
• [Publications] Sakura,H.,et al.: "Glucose modulation of KATP currents in wide-type,homozygous and heterozygous glucokinase knock-out mice" Diabetologia. 41. 654-659 (1998)
• [Publications] Hayakawa,T.,et al.: "Ethidium bromide-induced inhibition of mitochondrial gene transcription suppresses glucose-stimulated insulin release in the mouse pancreatic b-cell line bHC0" J.Biol.Chem.273. 20300-20307 (1998)
• [Publications] Mori,Y.,et al.: "Effect of a Pro12Ala variant of the human peroxisome prolifector activated receptor gz gene on adiposity,fat distribution and insulin sensitivity in Japanese men" Biochem.Biophys.Res.Commun.251. 195-198 (1998)
• [Publications] Terauchi,Y.,et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85a subunit of phosphoinositide 3-kinase" Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
• [Publications] Eto,K.,et al.: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metabolism and insulin secretion" Science. 283. 981-985 (1999)