遺伝性皮質性小脳萎縮症(SCA6と非SCA6)の発現機序の解明と原因遺伝子の同定

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10176207
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 水澤 英洋 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (30144091)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田邊 勉 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (70183069)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / SCA6 / α1A-Caチャンネル / プルキンエ細胞 / nonSCA6 / 連鎖解析 / 培養細胞 / トランスジェニックマウス

Research Abstract

他施設から診断以来のあったものを含め、多数のSCA6症例について、その臨床症状の詳細な解析を行い、やはりほぼ純粋な小脳症状が主体であることを明らかにした。
また、ヒト脳におけるα1A-Caチャンネル遺伝子の発現を検討し、mRNAは広く神経系に発現しているものの小脳に圧倒的に多く発現しており,かつそれはとくにプルキンエ細胞に多いことを初めて明らかにし、SCA6がプルキンエ細胞に優位の細胞死を来たし、ほぼ純粋な小脳失調症をきたすことをよく説明できることを示した。さらに、α1A-Caチャンネ蛋白に対する特異抗体を作製して、この蛋白の中枢神経系各部位での発現状況を明らかにするとともに、SCA6における特徴的な異常を初めて明らかにした(論文投稿中)。
培養細胞系を用いた研究では、HEKやPC12などにCAGリピートが正常および異常に伸長したα1A-Caチャンネル遺伝子を導入し、そのチャンネル機能をパッチクランプ法により検討している。また、この系における細胞死の有無やその機序、異常蛋白の発現パターンを明らかにした(論文投稿中)。さらに異常α1A-Caチャンネル遺伝子を導入したマウスを作製しており、今後解析の予定である。
すでに、我国には臨床・病理所見がSCA6とほぼ同一ながら原因の異なる症例(non-SCA6)が、SCA6とほぼ同様に多数存在することを指摘してきたが、現在候補遺伝子を含め連鎖解析を進めており原因となる遺伝子座を見出し(論文投稿中)、さらに原因遺伝子の同定に向けて研究を進めている。

Research Products

• [Publications] Takiyama,Y.,et al: "A Japanese family with spinocerebellar ataxia type 6 which includes three individuals homozygous for an expanded CAG repeat in SCA6/CACNL1A4 gene." J.Neurol.Sci.158. 141-147 (1998)
• [Publications] Tsuchiya,K,et al: "A clinical,genetic,neuropathological study in a Japanese family with SCA 6 and a review of Japanese autopsy cases of autosomal dominant cortical cerebellar atrophy." J.Neurol.Sci.160. 54-59 (1998)
• [Publications] 水澤英洋: "脊髄小脳失調症6型-電位依存性Caチャンネルα1Aサブユニット遺伝子のCAGリピート異常伸長-" 脳の科学. 20. 505-510 (1998)
• [Publications] 水澤英洋: "Spinocerebellar ataxia type5(SCA5)" 神経内科. 49. 233-237 (1998)
• [Publications] 水澤英洋、山田正仁: "脊髄小脳変性症の定義と歴史" 難病と在宅ケア. 3. 44-47 (1998)
• [Publications] 水澤英洋: "症候・病態の分子メカニズム : 遺伝性神経変性疾患" Mol.Med.[増刊号]. 35. 560-562 (1998)