血管リモデリングの成因における外膜の炎症性・増殖性機序の役割 遺伝子導入法を用いた検討

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10177223
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 下川 宏明 九州大学, 医学部, 助教授 (00235681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市來 俊弘 九州大学, 医学部, 助手 ; 竹下 彰 九州大学, 医学部, 教授 (30038814)
• Keywords: 血管リモデリング / 遺伝子治療 / 血管外膜 / C型Na利尿ペプチド

Research Abstract

1. 我々は、これまでの研究において、血管リモデリング(血管断面積の減少)の成因に血管外膜の炎症性・増殖性機序の関与が重要であることを明らかにしてきた。例えば、血管外膜における増殖性変化を抑制する目的で、選択的チロシンキナーゼ阻害薬であるST638をブタ冠動脈に予め投与しておくと、バルーンによる血管傷害や血管外膜への炎症性サイトカインの投与による血管リモデリングの形成が著明に抑制されることを示した。本研究では、遺伝子導入法を用いて血管外膜に抗増殖性物質の遺伝子を導入し、同様に血管リモデリングが抑制されるか否か検討した。
2. ブタ冠動脈外膜への生体内での遺伝子導入には米国製のneedle型バルーンを用いた。このバルーン(長さ20mm)には7個×3列のneedle(高さ0.2mm)が装備されており、バルーンのinflationとともに立ち上がり血管壁に刺入され針先が丁度血管外膜に到達するようになっている。vectorとしてadenovirusを用いた。
3. ブタ左冠動脈において、バルーン傷害後に、前下行技および回旋枝の一側にC型Na利尿ペブチド(CNP)遺伝子をcodeしたadenovirus液(10^8/ml,0.4ml)を、他側には対照としてβ-galactosidase遺伝子をcodeしたadenovirus液を冠動脈壁内に注入した。この方法で、1週間後には外膜を中心として遺伝子が発現することを確認している。
4. 3週間後、冠動脈造影を施行したところ、冠動脈狭窄はCNP遺伝子導入部で対照部に比して有意に軽度であり、組織学的にもGNP遺伝子導入ぶでは対照ぶに比して血管リモデリングが著明に抑制されていた。この結果より、遺伝子導入法を用いても血管リモデリングが生体内で抑制されることが示された。

Research Products

• [Publications] Oyama J et al: "Role of nitric oxide and paroxynitrite in the cytokine-induced myocardial dysfunction in dogs in vivo." Journal of Clinial Investigation. 101. 2207-2214 (1998)
• [Publications] Yamazaki T et al: "Intramural delivery of a specific tyrosine kinase inhibitor with biodegradable stent supprresses the restenotic changes of the coronary artery in pigs in vivo." Journal of American College of Caediology. 30. 780-786 (1998)
• [Publications] Momii H et al: "Inhibition of adhesion molecules markedly ameliorates cytokine-induced sustained myocardial dysfunction in dogs in vivo." Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 30. 2637-2650 (1998)
• [Publications] Shimokawa H.: "Intracellular mechanisms for coronary artery spasm." R.G.Randes Co. in press,