1998 Fiscal Year Annual Research Report

TGF-βによる血管壁細胞の増殖調節機構の分子レベルでの解明

Research Project

Project/Area Number	10177232
Research Institution	Japanese Foundation For Cancer Research
Principal Investigator	川畑正博癌研究会, 癌研究所生化学部, 主任研究員 (60224838)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	花井順一癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (70261964) 今村健志癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (70264421)
Keywords	TGF-β / 血管 / 動脈硬化 / Smad / ショウジョウバエ / 内皮細胞
Research Abstract	(1)ショウジョウバエの新規SmadであるMedeaおよびdSmad2を同定した。Madはレセプターによりリン酸化されMedeaと複合体を形成した。その結果、細胞質から核内へと移行した。DadはMadのリン酸化を阻害することによりMadおよびMedeaによるシグナル伝達を抑制した。以上より、Smadによるシグナル伝達はショウジョウバエと哺乳類との間で保存されていることが明らかとなった。 (2)Smad2およびSmad3はTGF-β刺激の無い状態では単量体として存在することを明らかにした。これらのSmadはTGF-βレセプターによりリン酸化されるとホモ多量体およびSmad4とのヘテロ複合体を形成した。Smad2とSmad4がヘテロ多量体形成に当たっては競合することから、結合部位を共有していることが示唆された。Smad3のホモ多量体およびSmad3-Smad4のヘテロ多量体のいずれもDNAへの結合能を示した。 (3)Smad2およびSmad3はTGF-βの刺激に応じてp300と結合した。p300はTGF-βによるレポーターの活性化を促進した。一方、p300と結合するアデノウィルス蛋白であるE1AはTGF-βの転写活性化を阻害した。Smadとの結合を欠くp300はTGF-βによる転写活性化を抑制した。以上よりTGF-βによる転写活性化にはp300(あるいはCBP)が必要であると考えられた。 (4)遺伝性出血性血管拡張症(HHT)の原因遺伝子として同定されているALK1がTGF-βを結合すること、さらにSmad1をリン酸化することを見出した。TGF-βが!ALK1を通して血管の形成に関わっていることが示唆された。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Yanagisawa,J., et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators." Science. 印刷中.
[Publications] Nishihara,A., et al.: "Role of p300, a transcriptional coactivator, in signalling of TGF-β." Genes Cells. 3・9. 613-623 (1998)
[Publications] Goto,D., et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3, and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS Lett. 430・3. 201-204 (1998)
[Publications] Inoue,H., et al.: "Interplay of signal mediators of Dpp : Molecular characterization of Mothers against dpp, Medea, and Daughters against Dpp." Mol.Biol.Cell. 9・8. 2145-2156 (1998)
[Publications] Kawabata,M., et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and hetero-oligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors." EMBO J.17・14. 4056-4065 (1998)
[Publications] Lu,S-L., et al.: "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-β type II receptor gene." Nat.Genet.19・1. 17-18 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

TGF-βによる血管壁細胞の増殖調節機構の分子レベルでの解明

Principal Investigator

川畑 正博 癌研究会, 癌研究所 生化学部, 主任研究員 (60224838)

Research Products

[Publications] Yanagisawa,J., et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators." Science. 印刷中.

[Publications] Nishihara,A., et al.: "Role of p300, a transcriptional coactivator, in signalling of TGF-β." Genes Cells. 3・9. 613-623 (1998)

[Publications] Goto,D., et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3, and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS Lett. 430・3. 201-204 (1998)

[Publications] Inoue,H., et al.: "Interplay of signal mediators of Dpp : Molecular characterization of Mothers against dpp, Medea, and Daughters against Dpp." Mol.Biol.Cell. 9・8. 2145-2156 (1998)

[Publications] Kawabata,M., et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and hetero-oligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors." EMBO J.17・14. 4056-4065 (1998)

[Publications] Lu,S-L., et al.: "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-β type II receptor gene." Nat.Genet.19・1. 17-18 (1998)

川畑正博癌研究会, 癌研究所生化学部, 主任研究員 (60224838)