1998 Fiscal Year Annual Research Report
ABC蛋白スーパーファミリーによる異物排出機構の解析
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10217202
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
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| Keywords | MRP1 / MRP3 / MRP5 / GS-Xポンプ / ABCトランスポーター / 有機アニオン / 多剤耐性 / 血液脳関門 |
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| Research Abstract |
ABC蛋白はスーパーファミリーを形成し、種々生理機能に関与しているが、本研究では特に排出輸送活性を有するトランスポーターのcDNAクローニングおよびその機能解析を進めた。多剤耐性癌細胞膜上に発現されるmultidrug resistance associated protein(MRP1)のhomologueとして、すでにラットおよびヒトMRP3をクローニングしたが、ラットMBP3の安定発現株をLLC-PK1細胞をホストとして作成し、その膜ベシクルを調製して輸送機能をcharacterizeした。その結果、MRP3は17β estradiol-17β-D-glucuronideおよび潰瘍性大腸炎治療薬E3040のグルクロン酸抱合体を基質とする点ではMRP1およびMRP2と同等であるが、leukotriene C_4や2,4-dinitrophenyl-S-glutathione等のグルタチオン抱合体はpoor substrateに過ぎない点でMBP1/2とは大きく異なることが示された。これはMRPファミリー間で大きな基質特異性の差異を報告したはじめての例である。また、ラット大脳皮質cDNAライブラリーより新規トランスポーターMRP5(血液脳関門に発現される)の全長のCDNAクローニングにも成功し、現在その機能について検討を加えている。更に、本年度はMRPファミリーの機能を測定するための、baculovirus発現系の確立にも成功を修めており、今後クローン化された遺伝子の機能を測定するための実験系が確立された。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] H.Suzuki: "Excretion of GSSG and glutathione conjugates mediated by MRP1 and cMOAT/MRP2." Semin.Liv.Dis.18. 359-376 (1998)
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[Publications] X.-Y.Chu: "Active efflux of CPT-11 and its metabolites in human KB-derived cell lines." J.Pharmacol.Exp.Ther.(in press).
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[Publications] K.Ueda: "Different substrate specificity among GS-X pump family members : Comparison between MRP and novel transporter expressed on a cisplatin resistant cell (KCP-4)." Jpn.J.Cancer Res.(in press).
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[Publications] H.Suzuki: "Transporters for bile acids and organic anions. In “Menbrane transporters as drug targets" edited by G.Amidon and W.Sadee" Plenum Publishing Corp., New York.,
