1999 Fiscal Year Annual Research Report
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10217204
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大谷 秀夫 京都大学, 医学研究科, 助手 (60293867)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 稔 京都大学, 医学研究科, 助手 (90183938)
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| Keywords | CFTR / ABC蛋白 / ゲニスタイン / チロキシンキナーゼ阻害 |
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| Research Abstract |
CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)は、ABC(=ATP binding cassette)蛋白の一員であり、欧米に多い遺伝病である嚢胞性繊維症で機能異常を来すクロライド・チャネルをコードすることが、1990年前後から明らかとされた。われわれは、このCFTR isoformが心筋細胞にも発現しており、primary cultureの心筋細胞はパッチクランプ法による電流解析に適しているため、格好の研究材料を提供することを報告してきた。今回我々は、この実験系を用いてチロキシンキナーゼ(PTK)阻害薬のゲニスタインによるCFTRチャネル蛋白の活性化の機序を検討した(論文:Obayashi et al,1999)。Micromoleレベルのゲニスタインは、濃度依存的にCFTR電流を活性化したが、同時に、ゲニスタインはイソプロテレノール(ISO)によるCFTRの活性化を促進した。同様の促進作用は、PTK阻害作用のないゲニスタインのアナログであるダイドザインでも観察された。また、ゲニスタインの作用はプロテインキナーゼA(PKA)の阻害剤であるH-89存在下では、消失した。フォスフォチロシン・フォスファターゼ阻害薬であるvanadateを細胞内投与した状態でもゲニスタインは、CFTRを活性化した。一方、ゲニスタイン以外の知られているPTK阻害薬のlavendustin A,tryphostin B42,51には、CFTR活性化作用は認められなかった。以上から、ゲニスタインは、PTK活性を介するのではなく、チャネル蛋白の燐酸化に関わるPKAに依存することから、直接の作用と考えられた。
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[Publications] Tsuchiya K et al.: "Functional Communication Between Cardiac ATP-Sensitive K^+ Channel and Na/K ATPase"Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9. 415-422 (1998)
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[Publications] Ishida-Takahashi A et al.: "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediates sulfonylurea block of the inwardly rectifying K+ channel, Kir6.1"Journal of Physiology. 508. 23-30 (1998)
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[Publications] Ai T et al.: "Accentuated antagonism by angiotensin II on cardiac L-type Ca-currents enhanced by g-adrenergic stimulation"Pflugers Archiv. 436. 168-174 (1998)
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[Publications] Ai T et al.: "Successful radiofrequency current catheter ablation of accessory atrioventricular pathway after tricuspid replacement in Ebstein's anomaly"Japanese Circulation Journal. 62. 791-793 (1998)
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[Publications] Washizuka T et al.: "Genistein inhibits slow component delayed-rectifier K currents via a tyrosine kinase-independent pathway"J Mol Cell Cardiol. 30. 2577-2590 (1998)
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[Publications] Haruna T et al.: "Coordinate interaction between ATP-sensitive K+ channel and Na/K-ATPase modulates ischemic preconditioning"Circulation. 98. 2905-2910 (1998)
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[Publications] Obayashi K et al.: "On the mechanism of genistein ?induced activation of protein kinase A-dependent Cl-conductance in cardiac myocytes"Pflugers Archiv. 438. 269-277 (1999)
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[Publications] Yoshida H et al.: "A novel missense mutation in the pore region of HERG in a long QT syndrome patient causes a severe dominant negative effect on HERG function"J Cardiovas Electrophysiol. 10. 1262-1270 (1999)
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[Publications] Xie LH et al.: "Phospholipase C-linked receptors regulate the ATP-sensitive potassium channel by means of phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate metabolism"Proceeding s National Academy of USA. 96. 15292-15297 (1999)
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[Publications] Horie M et al.: "Blockade of cardiac ATP-sensitive K+ channels by cibenzoline targets its pore-forming subunit"Journal of Cardiovascular Phrmacol. (in press).
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[Publications] Kono Y et al.: "The properties of Kir6.1-6.2 tandem channel co-expressed with SUR2A"European Journal of Physiology. (in press).
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[Publications] 堀江稔: "心不全における抗不整脈薬治療-ATP感受性カリウム・チャネルとトランスポータ蛋白の機能的協関-"カレントテラピー. 6. 100-103 (1998)
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[Publications] 堀江稔: "嚢胞性線維症とCFTR"最新医学. 54. 55-59 (1999)
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[Publications] 堀江稔: "イオンチャネルとチャネル病"循環器専門医. 7. 199-214 (1999)
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[Publications] 堀江稔: "イオンチャネル病としての嚢胞性線維症-心筋型CFTRを含めて-"心臓. 3. 870-876 (1999)
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[Publications] 堀江稔: "不整脈-21世紀の分子医学"分子心血管病. 1. 31-36 (2000)
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[Publications] Horie M et al: "Recent Advances in Heart Failure"Springer Verlag (in press).
