2002 Fiscal Year Annual Research Report
アドレノメデュリンの循環器疾患における病態生理学的役割の解明と実験的治療の試み
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10218208
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| Research Institution | Miyazaki Medical College |
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Principal Investigator |
江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780)
今村 卓郎 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (60203329)
河南 洋 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (00049058)
栗原 裕基 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (20221947)
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| Keywords | アドレノメデュリン / AM受容体 / CRLR / RAMP / AM-Gly / アミド化酵素 / 局所調節因子 / AM遺伝子過剰発現マウス |
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| Research Abstract |
AM受容体の解析:ラットRAMP-2のアミノ酸配列93-99とRAMP-3の58-64の欠損変異体を作成しHEK293細胞に発現させたところ、細胞表面にCRLR-RAMP複合体は発現したが、野生型RAMPsと比較してAM結合とcAMP産生が抑制された。すなわちラットRAMP-2の93-99、RAMP-3の58-64の細胞外アミノ酸残基がCRLR・RAMPs複合体のAM結合と受容体機能を維持するうえで重要であることが判明した。AM-Glyの活性の解析:中間型AM(AM-Gly)はex vivoにおいて成熟型AMと同等のラット大動脈拡張作用を有しており、その作用はアミド化酵素阻害薬(PBA)により抑制された。また、ラット大動脈とAM-Glyをインキュベートすると成熟型AMが産生され、AM-Glyが血管壁のアミド化酵素の作用により、成熟型AMに変換されて血管を拡張させることが明かとなった。循環器疾患モデル動物の解析:ラットに大動脈狭窄(圧負荷)または大動脈下静脈シャント(容量負荷)を作成したところ、左室CRLR、RAMP-2または3の遺伝子発現が増加し、左室AM遺伝子発現の増加と有意に相関していた。すなわち、圧または容量負荷モデルの左室では、AMのみでなくAMアフェクターシステムの遺伝子発現も増加しており、心筋肥大や線維化抑制作用を有するAMの局所因子としての役割が示唆された。AM過剰発現マウスの解析:AM遺伝子過剰発現マウス(AMTg)は野生型に比較して、大腿動脈カフに対する血管内膜増生が抑制されていた。さらに、アポE欠損マウス(ApoEKO)とAMTgを交配させApoEKO-AMTgを作成したところ、ApoEKOに比較して粥状硬化初期病変の形成がより軽微であった。すなわち、AMは血管保護的に作用していることが示唆され、抗動脈硬化薬としてのAMの臨床応用の可能性が示唆された。
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[Publications] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arteriodcler Thromb Vasc Biol. 22. 1310-1315 (2002)
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[Publications] Kuwasako K.. et al.: "Novel calcitonin-(8-32)-sensitive adrenomedullin receptors derived from co-expression of calcitonin receptor with receptor activity-modifying proteins"Biochem Biophys Res Commun. 301. 460-464 (2003)
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[Publications] Hamada H., et al.: "Adrenomedullin stimulates the growth of cultured normal human osteoblasts as an autocrine/paracine regulator"Peptides. 23. 2163-2168 (2002)
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[Publications] Nakamura R., et al.: "Beneficial effects of adrenomedullin on left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats"Cardiovasc Res. 56. 373-380 (2002)
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[Publications] Yuchi H., et al.: "Cryofixation processing is an excellent method to improve the retention of adrenomedullin antigenicity"Histochem Cell Biol. 118. 259-265 (2002)
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[Publications] Nagoshi Y., et al.: "The calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein 1 heterodimer can function as a calcitonin gene-related peptide-(8-37)-sensitive adrenomedullin receptor"Eur J Pharmacol. 450. 237-243 (2002)
