非炎症性環境ストレスによる生体防御系修飾の中枢及び末梢性機序の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10307001
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 堀 哲郎 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00022814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 厚司 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30243934) ; 片渕 俊彦 九州大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80177401) ; 粟生 修司 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40150908) ; 武 幸子 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80253425)
• Keywords: 脳・腸・肝・免疫連関 / エンドトキシン / c-fos / アンチセンスオリゴDNA / CRF / サイトカイン / フローサイトメーター / 拘束ストレス

Research Abstract

本研究の目的は、非炎症性環境ストレスによる生体防御系修飾の中枢及び末梢機序を解明する事であるが、本年は、以下のような成果があった。
1.脳・腸・肝・免疫連関:
(1)安静時や非炎症性ストレス時に末梢に遊離してくるIL-6の主な産生臓器として肝臓が考えられ、少なくとも腸管由来のLPSがその誘導因子の一つとして作用していた。(2)FSS時に腸管膜周辺臓器から肛門脈へのIL-6の遊離が起こるが、これも、腸管由来のLPSによって引き起こされていた。(3)生体内に侵入してきたIL-6は、速やかに肝臓に集積し、管胆道系から排泄された。(4)肝臓のバリヤーをすり抜けたLPSは、視床下部や下垂体前葉に到達し、脳内メカニズムや下垂体前葉の内分泌系の活動を修飾している可能性等が示唆された。
2.非炎症性環境ストレスによる脳内のサイトカインやc-fosの発現
(1)ラットを暑熱(33℃)、または寒冷(4℃)環境下に1時間暴露し、c-fosやサイトカインのmRNAをリアルタイム・キャピラリ-RT-PCR法で定量すると、c-fos mRNAは、寒冷暴露時の、視索前野(MPO)、外側野(LHA)、および腹内側核(VMH)の増加が著明であった。(2)CRF mRNAは、暑熱暴露時のMPOと室傍核(PVN)、寒冷暴露時のMPO、LHAで著明に増加した。TRH mRNAは、寒冷暴露時のc-fos mRNAの変化と類似していた。(3)暑熱暴露によって、視床下部のIL-1βmRNAは減少したが、IFN-αmRNAは増加した。IL-6およびTNF-αmRNAは変化しなかった。(4)MPOにc-fosのアンチセンスオリゴDNAを注入すると、c-fos mRNA量はむしろ増加した。これは、FOS蛋白によるc-fos mRNAの転写に対する自己抑制が阻害されたためと考えられた。また、アンチセンスオリゴDNAによって、暑熱暴露時のIFNーαmRNAの発現が抑制された。
非炎症性環境ストレス時の末梢リンパ球のサブセットの変化
フローサイトメーターを用いて、各種のストレスモデルについて検討した。1時間の貼り付け拘束ストレスでは、統計学的に優位な変化は観察されなかったが、1時間の尾部つり下げストレスでは脾臓内CD4+T細胞の増加とCD4/8比の増大、6時間の尾部つり下げストレスでは脾臓内CD8+T細胞の減少とB細胞の増加が観察された。免疫細胞自体の機能変化とともに、その分布の変化が重要な意味を持つ可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Kamikaw,H.: "Hyperalgesic response to noxious stimulation in genetically polydipsic mice."Brain Research. 846. 171-176 (1999)
• [Publications] 李学良: "OLETFラットの学習障害と[Ala]16-aFGF(1-29)による改善"OLETFラット研究会記録集. 最終巻. 101-104 (1999)
• [Publications] Li.A-J: "Protective effect of acidic fibroblast growth factor against ischemia-induced leaming and memory deficits in two tasks in egrbils,"Physiol/&Behav.. 66(4). 577-583 (1999)
• [Publications] Hosoi,M: "Prostagladia E2 has antinociceptive effect through EP1 recerptor in the centromedial hypothalamus in rats."Pain. 82. 221-227 (1999)
• [Publications] Araishi.K: "Loss of the sarcoglycan complex and sarospan leads to muscular dystrophy in β-sarcoglycan-deficient mice."Human Molecular Genetics. 8. 1589-1598 (1999)
• [Publications] Kamikawa.H: "Hyperalgesic Response to noxious stimulation in genetically polydipsic mice"Brain Res.. 846. 171-176 (1999)
• [Publications] 堀 哲郎: "神経・内分泌・免疫連関"アレルギー・免疫. 6. 52-61 (1999)
• [Publications] 堀 哲郎: "脳・免疫系連関に関する最近の進歩(討論)"中枢神経懇話会記録. 9. 1-18 (1999)
• [Publications] 堀 哲郎: "情動と免疫"Clinical Neuroscience. 48(7). 772-775 (1999)
• [Publications] Hori.T.: "Evidence for th einvolvement of AV3v in the circulating IL-β-to-brain communication."Joumal of Thermal Biology. 25. 29-33 (2000)
• [Publications] Hori,T.: "Hypothalamic Mechanisms of Pain modulatory actions of cytokines and prostaglandin E2."Ann,N,T,Acad.Sci,. (印刷中). (2000)
• [Publications] 堀哲郎: "サイトカインと神経伝達物質"日本薬学会誌. 115. 209-218 (2000)
• [Publications] 堀哲郎: "無意識の世界が感情をつくる"ゑれきてる. 75(印刷中). (2000)
• [Publications] Katafuchi,T.: "Themotherapy:Principles and Practice-Applications in Neoplasia,Inflammation,and Pain-"Springer-Verlag Tokyo Inc.(印刷中). (2000)
• [Publications] Hori,T.: "Psychoneuroimmunology"Academic Press Inc.(印刷中). (2000)
• [Publications] Hori,T.: "Pain and Neuroimmune Interactions"Kluwer Academic/Plenum Press(印刷中). (2000)
• [Publications] Aou,S,: "Thermotherapy:Principle and Practice--Application and neoplasia,Inflammation,and Pain,"Springer-Verlag(印刷中). (2000)
• [Publications] Hori,T.: "Thermotherapy:Principle and Practice--Application and neoplasia,Inflammation,and Pain,"Springer-Verlag(印刷中). (2000)