ノックアウトマウスを利用した腸ポリープ形成機構の研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10307002
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武藤 誠 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (70281714)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 宣哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20302614) ; 松井 稔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (50282611)
• Keywords: APC / TGF-β / Smad4 / Dpc4 / β-cutenin / Cdx-2

Research Abstract

1.β-カテニン変異による腸腫瘍形成
我々は、変異型β-カテニンをマウスの腸に特異的に発現させた。その結果、約3000個にもおよぶ小腸ポリープが形成され、β-カテニン変異のみで腫瘍が形成されることを示した。
2.我々は、先にSmad4変異ノックアウトマウスを作出し、そのApc変異との複合変異が、アデノーマから浸潤性の強い印鑑細胞がんへ進展することを示したが、Smad4変異のみでは、ホモ体が胎生致死となる一方で、ヘテロ体では約1歳齢まで、特に異常を認めなかった。しかし、更に長期に渡って観察を続けた結果、1.5歳、2歳齢では、高頻度に胃および十二指腸ポリープ形成が見られた。その組織像はヒトの若年性ポリープ症と類似しており、多くの好酸球や形質細胞が見られ炎症性ポリープの相を呈していた。
3.Cdx2ノックアウトマウスに見られる大腸ハマルトーマ(過誤腫)
我々は、Cdx2ノックアウトマウスを作出し、腸腫瘍の形成過程について詳しく検討した結果、腫瘍はハマルトーマであることを明らかにした。即ち、胎生11.5日頃から、腸管粘膜の一部でCdx2発現のbiallelicな抑制が起こるとポケット形成を起こした粘膜が急速に発達し、腸管の一部が複製化する。しかし、胎生15-16日頃から、腸管上皮は急速な増殖を行うが、複製化した部分には、この活動が見られず、次第に取り残されて、生後は、周囲組織から隔離されてハマルトーマとなることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Tamai, Y: "Colonic hamartoma development by anomalous duplication in Cdx2 knockout mice"Cancer Res.. 59. 2965-2970 (1999)
• [Publications] Taketo, M. M.: "Apc gene knockout mice as a model for familial adenomatous polyposis"Prog. Exp. Tumor Res.. 35. 109-119 (1999)
• [Publications] Harada, N: "International polyposis in mice with a dominant stable mutation of the β-catenin gene"EMBO J.. 18. 5931-5942 (1999)
• [Publications] Takaku, K.: "Gastric and duodenal polyps in Smad4(Dpc4) knockout mice"Cancer Res.. 59. 6113-6117 (1999)