2000 Fiscal Year Annual Research Report

T細胞の分化と機能を制御するシグナル伝達系の解析

Research Project

Project/Area Number	10307008
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山崎晶千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40312946)
Keywords	TCRシグナル / プレT細胞レセプター / RIT / ノックアウトマウス / E-box / Gab-2 / CTLA-4 / CAST
Research Abstract	T細胞の活性化と分化のメカニズムをシグナルの観点から解析した。T細胞の機能を制御する分子として、TCR下流にネガティブに働くGab-2とco-stimulationレセプターCTLA-4による制御を解析した。共にTCRシグナルにネガティブに働き、T細胞活性化に伴って発現が誘導されるのでフィードバック抑制を担っている。Gab-2はSHP-2をリクルートし、CD3ζを含め脱リン酸化を促進して抑制する。IL-2レセプターを介する増殖シグナルには正に働くので、活性化T細胞では、発現誘導されたGab-2はTCRシグナルには抑制的に、増殖には促進的に働く。これまでユニークなシグナル分子として解析してきたCASTはコンディショナル欠損マウスの作製に成功し、これからin vivoの機能解析が可能になった。 T細胞分化に関しては、TCR-Tg/CD3ζ-KOマウスを用いることにより、TCRシグナルの強さによって、ネガティブ・ポジティブ選択が順序として制御されると共に、CD8/CD4へのコミットメントも同様にTCRシグナルの強さによって規定されることを示した。プレT細胞の分化を調節すると考えられる分子(RIT)をサブトラクションによってクローニングした。RITはDN胸腺細胞のなかでもpTα鎖を発現しているCD25^+DN細胞に最も高く、分化したCD4^+CD8^+細胞には全く発現していなかった。TCR刺激に伴ってプレT細胞ではpTα発現が低下し、逆にTCRα鎖発現が誘導されるが、RIT発現はこれらに完全に相関した。RIT欠損マウス作製のために数匹のキメラマウスが樹立できている。更に、pTα遺伝子のプロモーターを解析し、tandemに存在するE-box配列が、エンハンサーよりも強い活性で重要な役割を果たしていることを見いだした。このE-boxに結合するhelix-loop-helix転写因子が、HEB/E2Aであることを同定した。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Suzuki,K.: "Janus kinase 3 (Jak 3) is essential for common cytokine receptor γ chain (γc) -dependen signaling : comparative analysis of γc, Jak3, and γc and Jak3 double deficient mice."Int.Immunol.. 12. 123-132 (2000)
[Publications] Fossati-Jimack,L.: "Markedly different pathogenicity of four immunoguloblin Gisotype-switch variants o an antierythrocyte autoantibody is based on their capacity to interact in vivo with low-affinity Fcy receptor III"J.Exp.Med.. 191. 1293-1302 (2000)
[Publications] Hamano,Y.: "Immune complex and Fc receptor-mediated augmentation of antigen presentation for in vivo helper T cell responses."J.Immunol.. 164. 6113-6119 (2000)
[Publications] Nakatsu,F.: "A di-leucine signal in the ubiquitin moiety : possible involvement in ubiquitination-mediated endocytosis."J.Biol.Chem.. 275. 26213-26219 (2000)
[Publications] Tsujino,S.: "Differential requirement of the cytoplasmic subregions of γc chain in T cell development and function."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 10514-10519 (2000)
[Publications] Suzuki,K.: "Role of common cytokine receptor γchain (γc) -and Jak3-dependent signaling in the proliferation and survival of murine mast cells."Blood. 96. 2172-2180 (2000)
[Publications] Iida,T.: "Regulation of cell surface expression of CTLA-4 by secretion of CTLA-4-containing lysosomes upon activation of CD4^+ T cells."J.Immunol.. 165. 5062-5068 (2000)
[Publications] Okazaki,Y.: "Cell surface expression of calnexin, a molecular chaperone in the endoplasmic reticulum."J.Biol.Chem.. 275. 35751-35758 (2000)
[Publications] Watanabe,N.: "The quantity of TCR signaling determines positive selection and commitment of cells."J.Immunol.. 165. 6252-6261 (2000)
[Publications] Arase,H.: "Negative regulation of expression and function of Fcγ RIII by CD3ζ in murine NK cells."J.Immunol.. 166. 21-25 (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

T細胞の分化と機能を制御するシグナル伝達系の解析

Principal Investigator

斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)

Research Products

[Publications] Suzuki,K.: "Janus kinase 3 (Jak 3) is essential for common cytokine receptor γ chain (γc) -dependen signaling : comparative analysis of γc, Jak3, and γc and Jak3 double deficient mice."Int.Immunol.. 12. 123-132 (2000)

[Publications] Fossati-Jimack,L.: "Markedly different pathogenicity of four immunoguloblin Gisotype-switch variants o an antierythrocyte autoantibody is based on their capacity to interact in vivo with low-affinity Fcy receptor III"J.Exp.Med.. 191. 1293-1302 (2000)

[Publications] Hamano,Y.: "Immune complex and Fc receptor-mediated augmentation of antigen presentation for in vivo helper T cell responses."J.Immunol.. 164. 6113-6119 (2000)

[Publications] Nakatsu,F.: "A di-leucine signal in the ubiquitin moiety : possible involvement in ubiquitination-mediated endocytosis."J.Biol.Chem.. 275. 26213-26219 (2000)

[Publications] Tsujino,S.: "Differential requirement of the cytoplasmic subregions of γc chain in T cell development and function."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 10514-10519 (2000)

[Publications] Suzuki,K.: "Role of common cytokine receptor γchain (γc) -and Jak3-dependent signaling in the proliferation and survival of murine mast cells."Blood. 96. 2172-2180 (2000)

[Publications] Iida,T.: "Regulation of cell surface expression of CTLA-4 by secretion of CTLA-4-containing lysosomes upon activation of CD4^+ T cells."J.Immunol.. 165. 5062-5068 (2000)

[Publications] Okazaki,Y.: "Cell surface expression of calnexin, a molecular chaperone in the endoplasmic reticulum."J.Biol.Chem.. 275. 35751-35758 (2000)

[Publications] Watanabe,N.: "The quantity of TCR signaling determines positive selection and commitment of cells."J.Immunol.. 165. 6252-6261 (2000)

[Publications] Arase,H.: "Negative regulation of expression and function of Fcγ RIII by CD3ζ in murine NK cells."J.Immunol.. 166. 21-25 (2001)

斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)