1999 Fiscal Year Annual Research Report
血管内皮細胞由来一酸化窒素の産生抑制によって生じる血管再構築の分子機序の解明-標的分子の抑制による生体レベルでの病態解析-
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10307019
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
竹下 彰 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30038814)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江頭 健輔 九州大学, 大学院・医学部, 講師 (60260379)
上野 光 九州大学, 大学院・医学部, 講師 (50260378)
下川 宏明 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00235681)
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| Keywords | 一酸化窒素 / ケモカイン / アンジオテンシンII / 動脈硬化 / 炎症 / 血管内皮 |
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| Research Abstract |
我々は昨年度、血管内皮NO産生を抑制すると7日以内に血管壁の炎症性増殖性変化{単球の浸潤、monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)産生、myofibroblast 出現、など}増殖性変化(PCNA 陽性細胞の増加)が生じ、28日以降には血管壁再構築(血管壁肥厚、線維化)が生じることを報告した。今年度は、このNO産性抑制ラットモデルにおける血管壁再構築の分子機序を解析した。
1.酸化ストレスの役割
内皮NO産生抑制によって血管壁からの活性酸素種の産生が増加した。また、活性酸素種を産生するoxidaseの増加や酸化ストレスによって活性化される転写因子(NF-kB、AP-1)の結合活性の増加を認めた。抗酸化薬によって、上記病変が抑制された。
2.局所アンジオテンシン系の活性化とその重要性
局所ACE活性は上記炎症性変化や酸化ストレスの増加とほぼパラレルに増加した。上記炎症性増殖性変化MCP-1発現、NF-kB活性化などはすべてangIIAT1受容体拮抗薬によって抑制された。この成績から、局所angII系の活性化が内皮NO産生抑制による血管壁再構築に中心的役割を果たすことが明らかとなった。
3.NF-kBならびにMCP-1の重要性
「decoy-strategy」を用いてNF-kBの機能をブロックすると上記炎症性増殖性変化とMCP-1発現増加が抑制された。また、MCP-1の機能を阻止できる変異型MCP-1遺伝子導入によって炎症性増殖性変化が抑制できた。したがって、局所angII酸化ストレスNF-kB MCP-1発現増加が内皮NO産生抑制による血管再構築の分子機構の中心経路である。
総括:生理的条件下で常時産生されている内皮NOは局所angII系を抑制ことよって血管壁の病的再構築を少なくすることが明らかとなった。内皮NOの抗動脈硬化作用はこの機構によってもたらされている可能性がある。NO産生抑制によって局所angII活性が増加する機序は不明であり来年度の研究課題である。
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[Publications] Usui Mなど.: "Pathogenic role of oxidative stress in vascular angiotensin-converting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats."Hypertension. 34. 546-551 (1999)
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[Publications] Usui Mなど.: "Inportant role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced of nitrie oxide synthesis."Circulation. 101. 305-310 (2000)
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[Publications] Koyanagi Mなど.: "Role of transforming growth factor-β 1 in cardiovasclar inflammoatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis,"Hypertension,. 35. 86-96 (2000)
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[Publications] Koyanagin Mなど.: "Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovacsular remodeling induced by chronic bloclade of nitric oxide synthesis in rats."Circulation. (印刷中). (2000)
