OX40とgp34のシグナル伝達機構の解析とその血液疾患の病態形成における役割

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10307023
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 内山 卓 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80151900)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀 利行 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70243102)
• Keywords: OX40 / gp34 / TRAF

Research Abstract

(1)OX40シグナルの分子機構とその制御:TRAF3の共発現によって、TRAF2で誘導されるNF-κBの活性化は抑制されたが、NIK発現による活性化誘導は影響されなかった。また、いくつかの欠損変異TRAF3を用いた解析において、TRAF3のC末側ドメインだけでなく、N末側ドメインにも抑制活性が認められた。以上の結果からTRAF3がOX40とTRAF2との結合阻害だけでなく、TRAFとNIKの間のシグナル伝達への直接作用によってNF-κBの活性化を抑制している可能性が示唆された(投稿中)。
(2)gp34の細胞内シグナル伝達:マウス上皮細胞株MMCEのヒトgp34トランスフェクタント(MMCE-gp34)またはヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を可溶型リコンビナントOX40(sOX40)で刺激する系を用いて早期反応性遺伝子の発現をNorthern blotで解析した。その結果、sOX4刺激によりMMCE-gp34ではc-fosとc-junの発現が、またHUVECでもc-junの発現が誘導された。すなわち、OX40/gp34系のシグナル伝達は双方向性であることが示された(J.Immunol.163:3007,1999)。
(3)血管内皮細胞によるT細胞の活性化におけるOX40/gp34系の役割:純化した正常CD4^+T細胞は抗CD3抗体刺激に対して殆ど増殖反応を示さないが、放射線照射した血管内皮細胞(HUVEC)を共存させると強いIL-2依存性の増殖反応が誘導された。そしてこれは、抗gp34抗体の添加によって著明に抑制されその程度は抗ICAM-1抗体や抗LFA-3抗体よりも顕著であった。これらの結果から、血管内皮細胞がOX40/gp34系を介してT細胞に補助シグナルを賦与することが明らかとなった(J.Leuk.Biol.,in press)。

Research Products

• [Publications] Y.Matsumura et al.: "Intracellular signaling of gp34, the ox40"The Journal of Immunology. 163. 3007-3011 (1999)
• [Publications] A.Kunitomi et al.: "vascular endothelial cells provide Tcells with costimulatory signal via the ox40/gp34 system"Journal of Leukocyte Biology. (発表予定).