薬物相互作用の定量的評価と副作用回避のための処方設計支援システムの開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10357022
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 伊賀 立二 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60012663)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樋口 駿 九州大学, 薬学部, 教授 (40218699) ; 折井 孝男 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50231246) ; 大江 和彦 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (40221121) ; 佐藤 均 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (40187224) ; 澤田 康文 九州大学, 薬学部, 教授 (80114502)
• Keywords: 薬物相互作用 / 副作用回避 / 処方設計支援システム / 処方オーダリング / クリアランス理論 / P-糖タンパク質 / グレープフルーツジュース / データベース

Research Abstract

1. 薬物相互作用のメカニズム解明:最近注目されている小腸における薬物相互作用のメカニズムを解明するため、グレープフルーツジュース(GFJ)と薬物の相互作用について実験を行った。ヒト小腸由来細胞であるCaco-2を用い、GFJ中のジヒドロキシベルガモチンがP-糖蛋白質(薬物排出ポンプ)の作用を阻害することを発見した。このメカニズムによって、GFJが小腸において薬物代謝酵素の阻害とともに薬物吸収を亢進させ血中濃度を上昇させる可能性が示された。
2. 非臨床試験による薬物間相互作用の定量的予測法の確立とヒトにおける相互作用に関する臨床試験を行うための用量股定:1の実験結果を含め、予測のためのモデル解析を行った。モデル薬物として降圧剤(Ca拮抗薬)であるフェロジピンおよび免疫抑制剤であるシクロスポリンを用いた。実験動物としてラットを用い、in vivoとin vitro実験に基づいてクリアランス理論から相互作用の肝臓、小腸における寄与を定量的に解析した。また、各種阻害剤の肝臓内、小腸上皮細胞内動態を検討することによって肝臓内、小腸内薬物濃度を推定することができ、血液中濃度の増加率が予測可能となった。さらに、ヒトにおける薬物動態に関する情報を組み込むことにより、ヒトにおける阻害剤存在時の血液中濃度増加率を推定することに成功した。
3. 既に市販されている医薬品おける薬物相互作用を回避するための用量調節法や代替薬の選択に関する情報構築:薬物相互作用に関する臨床報告を遡及的に検索し、血液中濃度変化から相互作用回避のための用量設定法を確立し、さらに代替薬となる薬物をリストアップした。
4. 薬物相互作用回避法に関する薬品情報検索システムソフトの構築:3.で得られた情報をFileMaker Prov.4およびHyperCardを用いてデータベース化し、迅速に検索・解析可能とした。これを発展させ、現在は既存のコンピュータを用いて臨床で活用可能なソフトを開発中である。
5. 薬物相互作用に関する薬品情報を病因内で提供するための処方オーダリングシステムの構築と評価:4.のソフトを病院内の処方オーダリングシステムへ組み込むととともに、処方チェック・鑑査システムを構築中である。基本的なシステムは既に完成している。

Research Products

• [Publications] 伊賀立二、澤田康文 他: "Neurotoxicodynamics of the interaction between ciprofloxacin and foscarret in mice" Antimicrob.Agents Chemother.42. 691-694 (1998)
• [Publications] 伊賀立二、澤田康文 他: "P-glycoprotein-mediated transport of itracorazole across the blood-brain barrier" Antimicrob.Agents Chemother.42. 1738-1744 (1998)
• [Publications] 伊賀立二、澤田康文 他: "Quantitative prodiction of midazolam and histamine Hi-receptor antagonists interaction in rats" Drug Metab.Dispos.26. 318-323 (1998)
• [Publications] 伊賀立二、澤田康文 他: "Simuastatin-facrolimus and simuastatin-cyclosporin interaction in rats" Biopharm.Drug Dispos.19. 279-284 (1998)
• [Publications] 澤田康文 他: "Inhibition of vinblastine efflux mediated by P-glycoprotein by grapefruit juice compoross in Caco-2 cells" Biol.Pharm.Bull.21. 1062-1066 (1998)
• [Publications] 樋口 駿 他: "Association of polymorphisus in the cytochrome P450(CYP)2C19 and 2C18 genes in Japanese epileptic patient" Pharmacogenetics. 8. 87-90 (1998)
• [Publications] 伊賀立二: "医薬品情報学(第2版)" 東京大学出版会, 248 (1998)
• [Publications] 山田安彦、高柳理早、伊賀立二: "癌化学療法時の薬物間相互作用" 先端医学社, 462 (1998)