カルニチン欠乏に基づく心肥大において発現異常を示す新規遺伝子の機能と役割

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470042
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 佐伯 武頼 鹿児島大学, 医学部, 教授 (10056070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯島 幹雄 鹿児島大学, 医学部, 助手 (00305111) ; 堀内 正久 鹿児島大学, 医学部, 講師 (50264403) ; 小林 圭子 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (70108869)
• Keywords: カルニチン欠乏 / JVSマウス / 心肥大 / CDV-1 / PDK4 / CDV-3

Research Abstract

JVS(juvenile visceral steatosis)マウスは、カルニチンの細胞膜輸送タンパク質(OCTN2)の欠損に基づく全身性原発性カルニチン欠乏症を呈する疾患モデル動物である。その多彩な症状の一つが心肥大である。これまでにJVSマウス肥大心において発現異常を示す新規遺伝子を3種発見し、その構造と機能の解析を行っている。心臓特異的な発現を示し、JVSマウスの肥大心室において発現が低下するCDV-1(carnitine deficiency-associated gene expressed in ventricle)と3'の構造を共有する遺伝子(CDV-1R)が1つの遺伝子(CDV-1/1R)に由来することをその遺伝子の単離と構造解析から明らかにすることができた。心臓特異的な発現を示すベクターにCDV-1を組み込み強制的に発現させるトランスジェニックマウスの作成を試みたが、200個の受精卵への導入で23匹の新生児誕生を見た。しかしいずれにもトランスジーンの導入が観察されなかった。この事実はCDV-1の強制発現は胎生のある時期に致死性となる可能性を示唆している。現在、誕生後遺伝子発現を示すようなベクターを用いた系での発現を計画している。CDV-2(PDK4)特異的抗体を調製し、CDV-2タンパク質をWestern blot解析で検出した結果、JVSマウスの心臓での発現が対照マウスより多いこと、絶食で増加することを明らかにした。JVSマウスで発現が亢進するCDV-3のゲノム遺伝子構造を決定できた。本遺伝子からはalternative splicingによって2種のmRNAが作られ、2種のタンパク質が合成されることを明らかにした。CDV-3は各種の組織において発現が見られること、培養細胞での発現が見られ、その挙動が細胞周期に同調することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Goichiro Yoshida et al.: "The signaling pathway of cardiotrophin-1 is not activated in hypertrophied ventricles of carnitine-deficient juvenile visceral steatosis (JVS) mice"in vivo. 14. 401-406 (2000)
• [Publications] Mikiko Higashi et al.: "Genomic organization and mapping of mouse CDV (camitine deficiency-associated gene expressed in ventricle)-1 and its related CDV-1R gene"Mammalian Genome. 11. 1053-1057 (2000)
• [Publications] Takeyori Saheki et al.: "<Minireview> Antagonizing effect of AP-1 on glucocorticoid induction of urea cycle enzymes : a study of hyperammonemia in carnitine-deficient, juvenile visceral steatosis mice"Mol Genet Metabol. 71. 545-551 (2000)