高血糖からの細胞傷害機構の研究:糖尿病性合併症の成因と予防について

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470054
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 助手 (80301026) ; 八木橋 法登 弘前大学, 医学部, 講師 (10250622) ; 黒滝 日出一 弘前大学, 医学部, 助教授 (40215108)
• Keywords: ポリオール代謝 / グリケーション / AGE(後期糖化生成物) / 細胞傷害 / 酸化ストレス / 糖尿病 / 合併症 / 血管障害

Research Abstract

高血糖からもたらされる細胞内代謝異常としての、ポリオール代謝亢進および蛋白の非酵素的糖化(グリケーション)の過程がいかに糖尿病に特徴的な組織障害をもたらすのかを検討した。今年度はポリオール代謝亢進の関与の検討は、この系の代謝の主要律速酵素であるアルドース還元酵素(AR)のヒト糖尿病合併症組織での発現を生化学的およぶ免疫組織学的に検討した。またヒトARを多量に発現するトランスジェニックマウスを用いて、糖尿病状態にしたときの腎および末梢神経での変化を検討した。一方、グリケーションの関与の検討としては、その最終代謝産物である後期糖化生成物advanced glycation end-products(AGE)を作成し、マウスおよびラットへ投与しその影響をみた。その結果、(1)ヒト糖尿病合併症組織においてARは非糖尿病症例よりも高度の発現を示す。(2)AR発現の高い場合、合併症病変(腎症病変)が有意に強い。(3)ヒトARトランスジェニックマウスは糖尿病状態で対照マウスに比し高度の病変を示す。(4)トランスジェニックマウス病変にはNa,K-ATPase低下、およびprotein kinase C異常が連動して起こる。一方、グリケーションの関与として、(5)外来性AGE投与は血中AGE高値とともに細小血管傷害指標としての内皮障害をもたらす。(6)外来性AGEはヒト糖尿病類似の末梢神経の機能異常をもたらす。などの事実が証明された。これらのことから、ポリオール代謝亢進およびグリケーションは糖尿病における高血糖状態でそれぞれ、独自および相互関連した複合した状態で細胞傷害をもたらすことが推定された。今後、さらに詳細な細胞内での代謝異常機構を明らかにする予定である。

Research Products

• [Publications] 八木橋操六: "AGEと神経障害"糖尿病. 42・1. 9-11 (1999)
• [Publications] Wada R.et al.: "Only limited effect of aminoguanidine treatment〜"Diabetologia. 42・6. 743-747 (1999)
• [Publications] Sugimoto K.et al.: "Peripheral nerve structure and function in〜"Acta Neuropathol. 97・4. 369-376 (1999)
• [Publications] 八木橋操六: "ポリオール代謝と糖尿病合併症"医学のあゆみ. 192・5. 576-582 (2000)
• [Publications] 八木橋操六: "AGEの免疫組織化学による検出"臨床検査. 44・3. 263-268 (2000)
• [Publications] Wada R.et al.: "Effects of long-term treatment with α-glucosidase〜"Diabetes Metab Res Rev. 15・5. 332-337 (1999)