1998 Fiscal Year Annual Research Report
免疫担当細胞におけるStatシグナル伝達系調節機構の解明
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10470085
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
中嶋 弘一 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00227787)
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| Keywords | STAT3 / IL-6 / gp130 / シグナル伝達 / c-myc遺伝子 / 細胞周期 / H7-感受性キナーゼ |
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| Research Abstract |
サイトカインシグナルを直接核に伝達するJak-STAT伝達系は、Th1,Th2分化やB細胞の抗原応答を決定する基本的なシグナル伝達系の一つとして重要である。これまでIL-6による増殖、分化のいずれにもSTAT3転写因子が重要な役割をもつことを示してきた。今回、IL-6/gp130シグナルによる細胞周期G1からS期への移行においてSTAT3がどのような役割をもつのか解析し、以下の諸点を明らかにした。(1)BaFプロB細胞やHepG2細胞におけるgp130シグナルによるc-myc遺伝子活性化にSTAT3が必須であり、STAT3が直接、c-myc遺伝子プロモーターにあるE2F結合領域と重なる部位に作用することで、STAT3遺伝子を速やかに転写活性化することを明らかにした。(2)BaF細胞のgp130シグナルによるG1からS期への進行にSTAT3が必須であり、STAT3活性化に伴いc-mycばかりでなくcyclin D2,D3,cdc25Aの発現誘導がみられ、p21,p27については蛋白量の低下が観察された。これらのことから、IL-6/gp130シグナルによる細胞増殖制御においてはSTAT3が細胞生存に重要であるばかりでなく細胞周期の進行にも重要な役割をもつことが明らかとなった。(3)STAT3によるstat3遺伝子自己活性化ループのin vivoでの役割を検討する目的で、stat3遺伝子プロモーターのSTAT3応答領域に変異をもったプロモーターノックインマウスを作製しつつあり、今後STAT3依存性の発現の役割を解析する予定である。またSTAT3C末セリンのリン酸化をおこすH7感受性キナーゼについては、活性化に関わるgp130領域を決定すべく準備を行い、今後の同定に向けての基礎を作りつつある。STAT3がどのように細胞生存をもたらすのかについては、IL-6により細胞生存および増殖がおこるB細胞ハイブリドーマを用いて追求すべく進めている。
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[Publications] Ichiba,M.: "Autoregulation of the Stat3 gene through cooperation with a CRE site binding protein." J.Biol.Chem.273(11). 6132-6138 (1998)
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[Publications] Kirito,K.: "A novel function of Stat1 and Stat3 proteins in erythropoietin-induced erythroid differentiation of a human leukemia cell line." Blood. 92(2). 462-471 (1998)
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[Publications] Fukada,T.: "STAT3 orchestrates contradictory signals in cytokine-induced G1 to S cell cycle transition." EMBO J.17(22). 6670-6677 (1998)
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[Publications] Kiuchi,N.: "STAT3 is required for the gp130-mediated full activation of the c-myc gene." J.Exp.Med.189(1). 63-73 (1999)
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[Publications] Stephanou,A.: "Signal transducer and activator of transcription-1 and Heat shock factor-1 interact and activate the transcription of the Hsp-70 and Hsp-90β gene promoters." J.Biol.Chem.274(3). 1723-1728 (1999)
