ストレス及び虚血に応答する蛋白質・遺伝子に関する法医分子病理学的研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470120
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉田 謙一 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40166947)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋 利彦 山口大学, 医学部, 助手 (60304474)
• Keywords: 虚血 / 再潅流 / ストレス / 心筋梗塞 / MAPキナーゼ / PKC / 早期反応遺伝子 / アポトーシス

Research Abstract

1.虚血心筋細胞内情報伝達系と細胞死、細胞障害に関する研究:ラット潅流心を用い、再潅流中に生成する一酸化窒素(NO)がProtein Kinase C(PKC)isoformを活性化し、収縮不全を軽減することを見出した。また狭心症発作後に心筋梗塞が起こりにくい現象のモデルである Ischemic Preconditioning に関与するPKC isoformを同定した。さらに、心筋由来培養細胞を用い、虚血再潅流によりPKC-ζ-PI3 kinase-MAP kinase-c-fosのカスケードが活性化し、アポトーシスによる細胞死を抑制することを見出した。また、MAP kinase family酵素の新規の活性化機構の一端を解明した。
2.熱ショック蛋白(HSP)27、MKBP等のsmall HSPが心筋の虚血に伴い筋原繊維に転移すること、また出生直後一過性に増加することを見出した。HSPはプロテアソーム感受性の転写因子により誘導を受けること、既知の転写因子とは異なる転写因子により、発現が調節されることを見出した。
3.情動ストレスによる早期反応遺伝子・細胞内情報伝達系活性化:ラットの拘束ストレスモデルを用い、α,β-アドレナリン受容体を介するMAP kinase 活性化と早期反応遺伝子誘導機構の一端を解明した。
4.ラットの冠動脈閉塞解放による心筋梗塞モデルにおいて、虚血がMAP kinase を再潅流が Jun kinaseを活性化し、アポトーシスがネクローシスと独立に起こることを示した。

Research Products

• [Publications] Shama,K.M.: "Transient up-reguration of myotonic dystrophy protein Kinase-binding protein,MKBP,and HSP27 in the neonatal myocardium"Cell Structure and Function. 24. 1-4 (1999)
• [Publications] Yoshida,K.: "Nertric oxide mediates protein kinase C isoform translocation in rat heart during postischemic reperfuction"Biochemica et Biophsica Acta. 1453. 230-238 (1999)
• [Publications] Harada,K.: "Translocation and down-reguration of protein kinase C-α -β,and -γ isoforms during ischemia-reperfusion in rat brain"J Neurochem,. 72(6). 2556-2564 (1999)
• [Publications] Yoshida,K.: "Translocation of HSP27 and MKBP in ischemic heart"Cell Structure and Function. 24. 181-185 (1999)
• [Publications] Ueyana,T.: "Emotional stress induced immediate-early gene expression in rat heart via activation of alpha-and beta-adrenoceptors"Am J Physiol,. 277. H1553-1561 (1999)