ビリルビン抱合酵素遺伝子の変異とGilbert症候群の発症に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470133
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 足立 幸彦 三重大学, 医学部, 教授 (50111026)
• Keywords: ビリルビン / ビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素 / Gilbert症候群 / 高ビリルビン血症 / fasting hyperbilirubinemia / 黄疸

Research Abstract

一般人口及びGilbert症候群患者におけるビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素(UGT1A1)遺伝子(UGT1A1)の変異の割合を調べ、さらにFasting HyperbilirubinemiaにおけるUGT1A1変異の意義について検討を加えた。
1. 同意を得られた59名の健常ボランティアと13名のGilbert症候群患者の白血球を用いて、UGT1A1遺伝子のコード領域及びプロモーター領域の核酸塩基を検索した。G71R変異を持つalleleは健常者で16%、Gilbert症候群患者で15%と両者とも高かったが、両者間の差を認めなかった。Gilbert症候群患者では、プロモーター領域のwild型のA(TA)TAAに対しA(TA)TAAのホモの症例が54%認められたが、健常者では1例のホモ症例と7例(12%)のへテロ症例のみであった。他の変異としては、Gilbert症候群患者のみでY486を3例認めた。
2. 低カロリー試験は400kcal/dayの食事にて1-2日間過ごし、血清ビリルビン値をその前後で測定する。Gilbert症候群の診断補助に用いられ、約2倍のビリルビン上昇を陽性と判定する。協力の同意を得られた48名の健常ボランティアと11名のGilbert症候群患者について試験を行ったところ、健常者の中でも陽性になる例があり、Gilbert症候群の診断には無力である事が判明した。しかし、健常者、Gilbert症候群患者のUGT1A1遺伝子変異と低カロリー試験結果(ビリルビン値上昇の程度)との関係を観察すると、遺伝子のいずれかの変異を持つ例もビリルビン上昇が有意に大きかった。従って、Fasting Hyperbilirubinemiaの主要な要因の一つとして、preliminaryではあるが、UGT1A1遺伝子の変異が存在する事が明らかとなった。従って、現在のGilbert症候群の診断規準が曖昧であり、発症の基礎にUGT1A1遺伝子変異の存在する事が明らかとなった。

Research Products

• [Publications] 足立幸彦、石原知明、佐藤 浩、丸尾良浩: "Genetic Basis of Fasting Hyperbilirubinemia" PORPHYRINS. 7(2・3). 244-245 (1998)
• [Publications] Tomoaki Ishihara,Hiroshi Sato,Yoshihiro Maruo,Yukihiko Adachi: "Genetic Basis of Fasting Hyperbilirubinemia" Gastroenterology. (in press).
• [Publications] 生駒次朗、石原知明、中川直樹、足立幸彦: "代謝性肝疾患と遺伝子異常" 現代医療. 30 No.8. 137-141 (1998)
• [Publications] 足立幸彦、垣内雅彦、石原知明、上硲俊法: "体質性黄疸の予後" 肝胆膵. 37巻6号. 985-990 (1998)
• [Publications] 足立幸彦、石原知明、佐藤 浩、和田守正、上硲俊法: "先天性黄疸の遺伝子診断" 肝胆膵. 36巻4号. 521-527 (1998)
• [Publications] 石原知明、佐藤 浩、丸尾良浩、足立幸彦、: "絶食時高ビリルビン血症の遺伝的背景" 薬理と治療. (in press). (1999)
• [Publications] K.Yamamoto,(6名),Y.Adachi Y.Sato,T.Banba: "Analysis of bilirubin uridine 5'-diphosphte(UDP)-glucuronosyltransferase gene mutations in seven patients with Crigler-Najjar syndrome II." J Hum Genet. 43. 111-114 (1998)
• [Publications] Yukihiko Adachi: "Editorial:New insights into the mechanism of postoperative cholestasis." J Gastroenterol Hepatol. 13. 673-674 (1998)
• [Publications] T.Kamisako,(5名),Y.Adachi: "Polythylene glycol-modified bilirubin oxidase improves hepatic energy charge and urinary prostaglandin levels in rats with obstructive jaundice." J Hepatol. 29. 424-429 (1998)
• [Publications] Yukihiko Adachi,Masahiko Kaito,Esteban C.Gabazza: "Editorial:Conjugated bilirubin decreases the biliary excretion of phospholipids." J Gastroenterol Hepatol. (in press). (1999)
• [Publications] S.Toh,(4名),Y.Adachi,S.Sakisaka,M.Kuwano: "Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion transporter(MRP2/cMOAT) gene and mutations in the ATP-binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." Am J Hum Genet. (in press). (1999)
• [Publications] T.Kamisako,E.C.Gabazza,T.Ishihara,Yukihiko Adachi: "Molecular aspect of organic compound transport across the plasma membrane of hepatocytc." J Gastroenterol Hepatol. (in press). (1999)
• [Publications] 足立幸彦、石原知明: "わかりやすい内科学(分担題名:黄疸)" 文光堂(in press), (1999)
• [Publications] 足立幸彦、石原知明: "ハイパー臨床内科Ver.2 CD-ROM版(分担題名:Gilbert症候群、Crigler-Najjar症候群)" 中山書店(in press), (1999)
• [Publications] 足立幸彦、上硲俊法: "肝臓病学 Basi.Science(分担題名:ビリルビン代謝)" 医学書院, 8(170-177) (1998)