ビリルビン抱合酵素遺伝子の変異とGilbert 症候群の発症に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470133
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 足立 幸彦 三重大学, 医学部, 教授 (50111026)
• Keywords: ビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素 / 血清ビリルビン / 遺伝子診断 / 絶食高ビリルビン血症 / 体質性黄疸 / Gilbert症候群 / Crigler-Najjar症候群 / 人種差

Research Abstract

1.日本人におけるビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素遺伝子(UGT1A1)の多型、変異
健常日本人の白血球のUGT1A1遺伝子を検索した。G71R変異はheteroが32.2%(allele頻度16.1%)、プロモーター領域TATA boxへのTA挿入変異はhetero13.6%、homo1.7%(allele頻度8.5%)が存在したが、その他の変異は認められなかった。欧米の報告ではコード領域の変異は健常者に存在せず、一方TATA boxへのTA挿入変異はallele頻度16%と多く、人種差の存在が明らかとなった。
2.UGT1A1遺伝子変異と血清ビリルビン値との関係
健常人、Gilbert(G)症候群、II型Crigler-Najjar(CN)症候群の患者のUGT1A1遺伝子変異と空腹時血清ビリルビン値とを検索し、両者の関係を調べた。健常者の変異(多型)の多くはプロモーター領域に偏っており、血清ビリルビン値は正常範囲であった。G症候群患者の約90%にその他、コード領域の多種のhetero,homoの変異を認めた。CN症候群では全例にコード領域のhomoの変異を認めた。一般にUGT1ファミリーに共通するexon4の変異で血清ビリルビンが高値となった。
3.UGT1A1遺伝子変異と絶食高ビリルビン血症の関係
G症候群の補助診断法の24時間低カロリー試験をUGT1A1遺伝子を検索できた健常者、G症候群患者に行い、血清ビリルビン上昇と遺伝子変異の関係を検索した。遺伝子変異(+)の症例は、健常者でもG症候群患者でも血清ビリルビン上昇が0.6mg/dl以上となり、本試験と遺伝子変異の関係が判明した。結果はG症候群の定義の再検討の必要性を示唆している。

Research Products

• [Publications] Adachi Y: "Bilirubin metabolism,biliary disease"J Gasroenterol Hepatol. 13. 673-674 (1998)
• [Publications] Wada M,Adachi Y 他9名(10番目): "Mutations in the canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT) gene,a novel ABC transporter,in patients with hyperbilirubinemia ll/Dubin-Johnson syndrome"Hum Mol Genet. 7(2). 203-207 (1998)
• [Publications] Kamisako T,Adachi Y 他5名(7番目): "Polyethylene glycol-modified billirubin oxidase improves hepatic energy charge and urinary prostaglandin levels in rats with obstructive jaundice"J Hepatol. 29. 424-429 (1998)
• [Publications] Adachi Y 他3名: "Genetic basis of fasting hyperbilirubinemia"Porphyrins. 7(2・3). 244-245 (1998)
• [Publications] Yamamoto k,Adachi Y 他10名(8番目): "Analysis of bilirubin uridine 5'-diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase gene mutations in seven patients with Crigler-Najjar syndrome type ll"J Hum Genet. 43. 111-114 (1998)
• [Publications] 足立幸彦 他3名: "特集"肝疾患の長期予後",体質性黄疸の予後"肝・胆・膵. 37(6). 985-990 (1998)
• [Publications] 足立幸彦 他4名: "特集"遺伝子変異と肝・膵疾患",先天性黄疸の遺伝子診断"肝胆膵. 37(4). 521-527 (1998)
• [Publications] 上峪俊法,足立幸彦: "トピックス,毛細管側肝細胞膜のATP結合カセット(ABC)トランスポータ研究の進歩"最新医学. 53(3). 129-134 (1998)
• [Publications] 生駒次朗,足立幸彦 他2名(4番目): "代謝性肝疾患と遺伝子異常"現代医療. 30(8). 2191-2195 (1998)
• [Publications] Adachi Y 他2名: "Conjugated bilirubin decrease s the biliary excretion of phospholipids"J Gastroenterol Hapatl. 14. 513-514 (1999)
• [Publications] Ishihara T,Adachi Y 他5名(7番目): "Mutation of UGT1A1 gene in a case of Crigler-Najjar syndorome type ll"Am J Gastrpenterol. 94(6). 1711-1712 (1999)
• [Publications] Ishihara T,Adachi Y 他3名(3番目): "Genetic basis of fasting hyperbilirubinemia"Gastroenterology. 116. 1272-1278 (1999)
• [Publications] Adachi Y 他2名: "Reply./ Etiology of fasting hyperbilirubinemia : Genetic factors versus enhanced enterohepatic cycling of bilirubin"Gastroenterology. 117(5). 1255-1255 (1999)
• [Publications] Kamisako T,Adachi Y 他2名(4番目): "Molecular aspects of organic compound transport across the plasma membrane of hepatocytes"J Gastroenterol Hepatol. 14. 405-412 (1999)
• [Publications] Toh S,Adachi Y 他7名(7番目): "Genomic structure of the canalicular mutlispecific organic anion-transporter gene (MRP2/cMORT) and mutations in the ATP-binding-cassete region in Dubin-Jhonson syndorome"Am J Hum Genet. 64. 739-746 (1999)
• [Publications] 伊藤誠紀,足立幸彦 他5名(7番目): "24.ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素遺伝子のヘテロ接合体突然変異と酵素活性"薬理と治療. 27(suppl.3). 131-133 (1999)
• [Publications] 伊藤 正,足立幸彦 他12名(14番目): "32.抱合型ビリルビン測定の臨床的有用性"薬理と治療. 27(suppl.7). 183-186 (1999)
• [Publications] 足立幸彦,石原知明: "肝疾患診療マニュアル,体質性黄疸"日本医師会雑誌. 122(8). s7-s7 (1999)
• [Publications] 足立幸彦,石原知明: "肝疾患診療マニュアル,体質性黄疸"日本医師会雑誌. 122(8). s289-s292 (1999)
• [Publications] 足立幸彦,石原知明: "病気のはなし 遺伝性疾患"検査と技術. 27(9). 1066-1072 (1999)
• [Publications] 生駒次朗,垣内雅彦,足立幸彦: "広範囲 血液・尿化学検査,免疫学的検査(1)-その数値をどう読むか- II.尿一般検査(随液・糞便検査を含む) 尿検査,尿中ビリルビン"日本臨床. 57(増刊号). 100-102 (1999)
• [Publications] 古林由直,足立幸彦: "広範囲 血液・尿化学検査,免疫学的検査(1)-その数値をどう読むか- II.尿一般検査(随液・糞便検査を含む) 尿検査,尿中ウロビリノーゲン,ウロビリン"日本臨床. 57(増刊号). 97-99 (1999)
• [Publications] 足立幸彦,石原知明: "疾患概念の変遷-肝胆膵疾患研究のあゆみ 進歩する体質性黄疸の病態解明"医学のあゆみ. 190(4). 299-303 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "高久史麿 他 監修 新臨床内科学第7版 (6.肝・胆・膵疾患,17.体質性黄疸)"医学書院. 734-738 (1998)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "高久史麿 他 監修 新臨床内科学コンパクト版第2版 (IV.疾患,体質性黄疸)"医学書院. 257-258 (1998)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "原田 尚他編集 肝臓フォーラム'98記録集(ビリルビン,胆汁酸,その他の有機物質の肝細胞における膜輸送)"医事新報社. 85-107 (1998)
• [Publications] 足立幸彦,垣内雅彦(分担執筆): "和田 功 外編集 臨床検査ガイド'98 第1版 (1.生化学/D.脂質関係.ビリルビン)"文光堂. 208-284 (1998)
• [Publications] 足立幸彦,山本俊夫(分担執筆): "和田 功 外編集 内科治療ガイド'98 第1版 (4 消化器疾患,体質性黄疸)"文光堂. 709-711 (1998)
• [Publications] 足立幸彦,上峪俊法(分担執筆): "戸田剛太郎 他 編集 肝臓病学 Basic Science (肝の機能 11.5.ビリルビン代謝)"医学書院. 170-177 (1998)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "杉本恒明 他 編集 内科学 第7版 (10.3 黄疸)"朝倉書店. 117-119 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "杉本恒明 他 編集 内科学 第7版 (19.9 体質性黄疸(先天性黄疸))"朝倉書店. 1031-1034 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "織田敏次 他 監修 ハイパー臨床内科 version 2 (Crigler-Najjar症候群I型)"中山書店 (CD-ROM). 電子出版 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "織田敏次 他 監修 ハイパー臨床内科 version 2 (Gilbert症候群)"中山書店 (CD-ROM). 電子出版 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "黒川 清 他 編集 内科学〔1〕 (Section III.肝臓・胆道疾患へ診療へのclinical approach)"文光堂. 910-913 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "井村裕夫 他 編集 わかりやすい内科学 (症状・検査編 28.黄疸)"文光堂. 977-981 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "原田 尚 他 編集 肝臓フォーラム'98記録集 (ビリルビン,胆汁酸,その他の有機物質の肝細胞における膜輸送)"医事出版社. 85-110 (1999)
• [Publications] 足立幸彦(分担執筆): "多賀須幸夫 他 編集 今日の治療指針2000年版(Volume 42) (11.消化器疾患 体質性黄疸)"医学書院. 426-427 (2000)