カテコラミン作動薬応答性に脳内発現が変化する受容体型チロシンキナーゼの機能解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470200
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 沼知 陽太郎 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (00261636)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 光源 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70033321)
• Keywords: 覚醒剤精神病 / 逆耐性現象 / チロシンキナーゼ / メタンフェタミン / 神経可塑性

Research Abstract

カテコラミン作動薬であるメタンフェタミン(MAP)の長期乱用は、妄想型精神分裂病に非常に類似した幻覚妄想状態を引き起こすために(Sato,Numachi,1992)、わが国では深刻な社会問題となっている。MAPの精神異常惹起作用は、MAP慢性投与時のドパミン神経系の長期持続性の増強作用ときわめて密接な関連をもち、MAPの反復投与動物で観察される逆耐性現象は、ヒトにおける精神病状態の発症と再発の動物モデルとされている(Sato,1992)。ラットでの逆耐性現象の形成には生後3週令付近を臨界期とする発達依存性が確認されているが、詳細な背景は不明であった。我々は国立精神神経センター神経研究所疾病研究第3部と共同で、8日令と50日令のラットの脳を用いてRNA Arbitrarily-Primed PCR法を行い、MAP応答性に脳内発現の変化を認めたクローンの一つとしてrEphA7(Ciossek,1995)を同定した。
rEphA7の属する受容体型チロシンキナーゼは、axon guidanceに関与すると考えられている。成熟脳では海馬や小脳でrEphA7 mRNAの発現を認めることから、記憶や学習への関与が推定されている。我々は、MAP投与でrEphA7の転写制御に変化が生じ、神経突起がrEphA7の発現が増加した神経細胞を避け、発現減少した神経細胞に選択的に投射することで、結果として逆耐性現象に関わる異常なsynapse remodelingが起こる、との作業仮説を立てた。これまでの検討では、半定量的RT-PCR法で、ラット脳視床と新皮質で薬物投与1時間後にmRNA発現量の変化を認めた。本年度は、in situ hybridization法を用いて、rEphA7の2種類のsplice variantの発現が変化している脳部位を検討した。

Research Products

• [Publications] S.Yoshida et al.: "The absence of impairment of cliff avoidance reaction induced by methamphetamine treatment..."Tohoku Journal of Experimental Medicine. 190. 205-212 (2000)
• [Publications] Y.Numachi et al.: "Two inbred strains of rate, Fischer 344 and Lewis, showed differential behavior and brain..."Annals of the New York Academy of Sciences. 914. 33-45 (2000)
• [Publications] 佐藤光源 他: "ストレス脆弱性モデルによる精神分裂病の病因と予防"臨床精神医学. 29(4). 375-80 (2000)
• [Publications] 沼知陽太郎: "分裂病の生物学的脆弱性"精神医学. 42(5). 457-462 (2000)
• [Publications] 佐藤光源 他: "ニューロサイエンスの進歩は画期的な向精神薬..."臨床精神薬理. 4(2). 179-188 (2001)
• [Publications] 戸田重誠 他: "精神医学レビューNo.33 精神障害における心因(分担執筆)"ライフ・サイエンス. 8 (2000)