1999 Fiscal Year Annual Research Report
内皮分化における血管局所ホルモンの意義に関する発生学的検討と血管再生治療の試み
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10470227
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
伊藤 裕 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40252457)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 公則 京都大学, 大学院・人間環境学研究科, 助手 (40271598)
梅村 和夫 浜松医科大学, 教授 (40232912)
小川 峰太郎 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70194454)
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| Keywords | 血管平滑筋細胞 / 内皮細胞 / ES細胞 / トランスジェニックマウス / アデノウィルス / ナトリウム利尿ペプチド / cGMP / VEGF |
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| Research Abstract |
本研究では、我々がこれまで一貫して研究してきたナトリウム利尿ペプチド系を中心に、血管局所ホルモンに焦点を当て、その内皮再生分化における病態生理的意義に関し、特に発生学的手法を用い検討した。第一に、内皮増殖と血管再生に関与するVascular Endothelial Growth Factor(VEGF)が、我々がペプチド性EDRF(内皮由来血管弛緩因子)であることを明らかにした、ナトリウム利尿ペプチドの一つであるCNPやエンドセリン等の血管局所ホルモン分泌の制御にも関与していることを報告し、更に、ヒト冠動脈硬化病変においてVEGF、及びその受容体Flk-1やflt-1発現が亢進していることを明らかにした。次に、フローサイトメーターを用いたソーティング法により、マウスembryonic stem cell(ES)細胞からFlk-1陽性細胞を純化し、この細胞群にVEGFを添加することにより内皮細胞を分化誘導し、更に三次元ゲル内培養系において、分化させた内皮細胞により管腔構造を構成することに成功した。また、ES細胞の分化各段階、及びラット胎児・新生児期肺におけるCNPとその受容体(グアニル酸シクラーゼB)の発現を明らかにした。第三に、CNP遺伝子発現アデノウイルス(Ad.CNP)を構築し、ウサギ大腿動脈バルーン損傷モデルに感染させ、CNPの過剰発現が血管平滑筋増殖抑制、分化誘導、及び内皮再生促進に働くことを報告した。また、ナトリウム利尿ペプチド及び一酸化窒素(NO)の共通の細胞内シグナル伝達分子であるヒトcGMP依存性プロテインキナーゼ(cGKIα)cDNAをクローニングし、cGK過剰発現トランスジェニックマウス(cGK.Tg)を開発した。更に、このcGK.Tgを用い、光化学励起法による内皮損傷、血栓形成及び増殖性病変形成モデルを作成し、cGMP/cGKの血管保護効果を明らかにした。
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[Publications] H.Itoh et al.: "Hypertension and insulin resistance-The role of peroxisome proliferator-activated receptor-γ"Clin. Exp. Pharmacol. P.. 26. 558-560 (1999)
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[Publications] T.Tanaka et al.: "Down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ expression by inflammatory cytokines and its reversal by thiazolidinediones"Diabetologia. 42. 702-710 (1999)
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[Publications] J.Ozaki et al.: ""Enzymatic inactivation of major circulating forms atrial and brain natriuretic peptides"Eur. J. Pharmacol.. 370. 307-312 (1999)
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[Publications] H.Itoh et al.: "Vascular stress response and endothelial vasoactive factors for vascular remodeling"Diabetes Res. Clin. Pr.. 45. 83-88 (1999)
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[Publications] K.Nakanishi et al.: "Expression of C-type natriuretic peptide during development of rat lung"Am. J. Physiol.. 277. L1-L7 (1999)
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[Publications] T-H.Chun et al.: "Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides, C-type natriuretic peptide and adrenomedullin"J. Hypertens.. (in press). (2000)
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[Publications] N.Tamura et al.: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2000)
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[Publications] N.Sawada et al.: "Inhibition of Rho-associated kinase results in suppression of neointimal formation of balloon-injured arteries"Circulation. (ih press). (2000)
