1998 Fiscal Year Annual Research Report
発生工学手法を用いたインスリン作用機序及びインスリン抵抗性の機序の解明
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10470229
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鏑木 康志 東京大学, 医学部附属病院, 医員
本田 律子 東京大学, 医学部附属病院, 医員
江藤 一弘 東京大学, 医学部附属病院, 医員
寺内 康夫 東京大学, 医学部附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30185889)
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| Keywords | インスリン受容体 / インスリン受容体基質 / IRS-1 / IRS-2 / IRS-3 / インスリン作用 / インスリン抵抗性 / 発生工学 |
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| Research Abstract |
我々は、インスリン抵抗性の機序を明らかにし、糖尿病の発症におけるインスリン抵抗性の役割を解明するため、インスリン受容体基質1(IRS-1)欠損マウスの作製・解析をすすめてきた。IRS-1の欠損マウスは、耐糖能障害を伴わない高インスリン血症、すなわち軽度のインスリン抵抗性を示すのみで、インスリン作用はがなりの部分保たれていることが明らかとなった(Tamemoto et al.,Nature372:182-186,1994)。さらにこの欠損したIRS-1を代償する新たなインスリン受容体キナーゼの基質として分子量190kDaの蛋白質pp190/IRS-2を同定した(Tobe et al.,J.Biol.Chem.270:5698-5701,1995)。IRS-1欠損マウスの肝臓ではIRS-2が十分発現しているためほぼインスリン作用が保たれ、骨格筋ではIRS-2の発現が少なく、インスリン作用は野生型の約30%に低下していた。(Yamauchi et al.,Mol.Cell.Biol.16:3074-3084,1996)また、脂肪細胞でのインスリン作用は、約半分に低下し、言い換えれば、半分は保たれていたが、この機序はIRS-2ではなくIRS-3が、保たれているインスリン作用を伝えているものと考えられた(Kaburagi et al,,J.Biol.Chem.272:25839-25844,1997)。IRS-1が、どの臓器でもインスリン作用を伝達していること、IRS-2が肝臓での発現は多いが骨格筋では少ないため欠損マウスでは骨格筋でのインスリン抵抗性が生じたこと、IRS-3は脂肪細胞でIRS-1とは独立にインスリン作用を伝えていることが明らかとなりIRSファミリーのインスリンの標的臓器でのインスリン作用における役割が明らかとなった。
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[Publications] Tamemoto, H., and Kadowaki, T., et al.: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate-1." Nature. 372. 182-186 (1994)
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[Publications] Tobe, K., et al.: "Identification of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1." J.Biol.Chem.270. 5698-5701 (1995)
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[Publications] Yamauchi, T., et al.: "Insulin signaling and insulin actions in the muscle and liver of insulin resistant IRS-1 deficient mice." Mol.Cell.Biol.16. 3074-3084 (1996)
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[Publications] Tobe, K., et al.: "Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins." Mol.Cell.Biol.16. 4765-4772 (1996)
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[Publications] Kaburagi, Y., et al.: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes." J.Biol.Chem.272. 25839-25844 (1997)
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[Publications] Terauchi, Y., et al.: "Development pof non-insulin-dependent diabetes mellitus in teh double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes:genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease." J.Clin.Invest.99. 861-866 (1997)
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[Publications] Yamauchi, T., et al.: "Tyrosine phosphorylation of EGF receptor induced by growth hormone via JAK2 kinase." Nature. 390. 91-96 (1997)
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[Publications] Ueki, K., et al.: "Protein kinase B(c-Akt)regulates glucose transport, glycogen synthesis and protein synthesis by insulin." J.Biol.Chem.273. 5315-22 (1998)
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[Publications] Okuno, A., et al.: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats." J.Clin, Invest.101. 1354-1361 (1998)
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[Publications] Yamauchi, T., et al.: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1, -2, and -3, their association with p85 phosphatidylinositol 3-kinase(P13-kinase), and concomitantly P13-kinase activation via JAK2 kinase." J.Biol.Chem.273. 15719-26 (1998)
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[Publications] Murakami, K., et al.: "A Novel Insulin Sensitizer Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α(PPAR-α)and PPARγ Effect of PPAR-α Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats" Diabetes. 47. 1841-1847 (1998)
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[Publications] Terauchi, Y., et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycaemia in mice lacking the p85 α subunit of phosphoinositide 3-kinase" Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
