2000 Fiscal Year Annual Research Report
発生工学的手法を用いたインスリン作用機序及びインスリン抵抗性機序の解明
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10470229
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江藤 一弘 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30185889)
鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
本田 律子 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
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| Keywords | インスリン受容体 / インスリン受容体基質 / IRS-1 / IRS-2 / 糖尿病 / PI3キナーゼ / インスリン抵抗性 / 発生工学 |
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| Research Abstract |
インスリン抵抗性や糖尿病の発症のモデルマウスを作製し、2型糖尿病でのインスリン抵抗性の機序の解析をした。インスリン受容体キナーゼの基質であるIRS-1欠損マウスを作製し、インスリン抵抗性はあるものの耐糖能障害を伴わないことを明らかにし(Tamemoto et al.,Nature 372:182-186,1994)、欠損したIRS-1を代償する新たな基質としてIRS-2を見出し(Tobe,K.et al:J.Biol.Chem.270:5698-5701,1995)、インスリン抵抗性の原因が骨格筋にあることを証明した(Yamauchi,T.,et al:Mol.Cell.Biol.16:3074-3084,1996)。さらに、インスリン分泌低下型のグルコキナーゼ欠損マウスとかけ合わせたところ糖尿病を発症した(Terauchi,Y.,et al:J.Clin.Invest.99:861-866,1997)。また、IRS-2の欠損マウスを作製し糖尿病を発症することを明らかにした(Kubota,N.,et al:Diabetes,49:1880-1889,2000)。さらに、チアゾリジン誘導体の受容体であるPPARγの欠損マウスを作製し、野生型に比べ高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性になりにくいことを明らかにした(Kubota,N.,et al.:Mol.Cell 4:597-609,1999)。また、PI3キナーゼの欠損マウスは、むしろインスリン感受性を示し、野生型での高脂肪食下のインスリン抵抗性の原因を解明する重要なモデルマウスと考えられた(Terauchi,Y.,et al.,Nature Genetics 21:230-235,1999)。
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[Publications] Okada,T., et al.: "Variants of neurogenis 3 gene are not asoociated with type 2 diabetes mellitus in the Japanese."Diabetologia. 44. 241-244 (2001)
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[Publications] Ogata,N., et al.: "Insulin receptor substrate-1 in osteoblast is indispensable for maintaing bone turnover."J.Clin.Invest.. 105. 935-943 (2000)
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[Publications] Hara,K., et al.: "A Pro12Ala polymorphism in PPARγ2 may confer resistance to type II diabetes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 212-216 (2000)
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[Publications] Ueki,K, et al.: "Normalisation of insulin resistance in IRS-1 deficient mice by adenovirusmediated gene therapy-potential role of protein kinase B in liver for the systemic glucose homeostasis."J.Clin.Invest.. 105. 1437-1445 (2000)
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[Publications] Kubota,N., et al.: "Disruption of insulin receptor substrate-2 causes type 2 diabetes due to liver insulin resistance and lack of compemsatory β cell hyperplasia."Diabetes. 49. 1880-1889 (2000)
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[Publications] Yamauchi,T., et al.: "Prolactin-induced tyrosine phosphorylation of ErbB 2 via Jak2 as an essential element leading to proliferation of breast carcinoma cells."J.Biol.Chem.. 273. 33937-33944 (2000)
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[Publications] Terauchi,Y., et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85α subunit of phosphoinositide 3-kinase."Nature Genetics. 21. 203-235 (1999)
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[Publications] Kubota,N., et al.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol.Cell. 4. 597-609 (1999)
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[Publications] Okuno,A., et al.: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats."J.Clin.Invest.. 101. 1354-1361 (1998)
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[Publications] Yamauchi,T, et al.: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1,2,3, their association with p85 phosphtatidylinostitol 3-kinase (PI3-kinase),and concomitantly PI3-kinase activation via JAK2 kinase."J.Biol.Chem.. 273. 15719-15726 (1998)
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[Publications] Murakami,K., et al.: "A novel insulin sensitizer acts as a coligand for peroxisome proliferator-activated receptor-α(PPAR-α) and PPAR-γ.Effect of PPAR-α activation on abnormal lipid metabolism in liver of zucker fatty rats."Diabetes. 47. 1841-1847 (1998)
