1998 Fiscal Year Annual Research Report

HNF異常による糖尿病発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number	10470230
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	花房俊昭大阪大学, 医学部, 講師 (60164886)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	浜口朋也大阪大学, 医学部・附属病院, 医員宮川潤一郎大阪大学, 医学部, 助手 (00127721) 難波光義大阪大学, 医学部, 講師 (00183533)
Keywords	HNF / MODY / 発症機序 / 遺伝子 / PCR直接シークエンス / haploinsufficiency / dominant negative / gain of function
Research Abstract	我々は、転写因子であるhepatocyte nuclear factor-1α(HNF-1α)、HNF-1β、HNF-4αの遺伝子異常が、インスリン分泌不全型糖尿病(MODY)の原因であることを明らかにし、「HNF異常型糖尿病」という、成因に基づいた新しい概念を提唱した。本研究により、日本人HNF異常型糖尿病の発症機構を解明する。平成10年度は、47名の日本人1型糖尿病患者、および、35歳以下で発症した2型糖尿病患者44名を対象に、末梢血よりDNAを抽出し、HNF-1α、HNF-4α遺伝子の異常の有無について、PCR直接シークエンス法にて検討した。また、変異を有する患者の臨床増を解析すると共に、変異体HNFの機能についてもあわせて検討した。その結果、1型糖尿病患者の3名(6.4%)において3種類(G415R、プロモーターAサイト、E43fsdelG)の、また、2型糖尿病患者の1名(2.1%)において1種類(R272C)の、新しいHNF-1α遺伝子異常を同定した。HNF-4α遺伝子異常は同定できなかった。これらのHNF-1α異常型糖尿病患者はいずれも、肥満は認めず、30歳以下で発症しており、インスリン分泌は低下していた。1名の患者(R272C変異)においてアルギニン負荷試験を施行したところ、インスリンの分泌低下に加えてグルカゴンの低反応も認められた。変異体の機能についてレポーターアッセイを施行したところ、G415R変異はhaploinsufficiency mutation、R272C変異はdominant negative mutation、Asite変異はgain of function mutationであることが判明した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Yoshiuchi I,et al.: "Mutation/polymorphism scanning of glucose-6-phospnatase gene promoter in non-insulin dependent diabetes mellitus patients." J.Clin.Endocrinol.Metab.83,3. 1016-1019 (1998)
[Publications] Iwahashi H,et al.: "Molecular mechanisms of pancreatic beta-cell destruction in auto-immune diabetes : Potential targets for preventive therapy." Cytokines,Cellular & Molecular Therapy. 4. 45-51 (1998)
[Publications] Yamagata K,et al.: "Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte : a nuclear factor-1a is dominant negative." Diabetes. 47,8. 1231-1235 (1998)
[Publications] Iwahashi H,et al.: "Emerging therapeutic strategies in autoimmune diabetes: etiology,prediction,prevention and cure." Emerging Therapeutic Targets. (in press). (1999)
[Publications] Yoshiuchi I,et al.: "Three new mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with diabetes mellitus." Diabetologia. (in press). (1999)
[Publications] Imagawa A,et al.: "In situ immunological abnormalities in islets parallelled further deterioration of glycemic control in recent-onset type1 diabetes." Diabetologia. (in press). (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

HNF異常による糖尿病発症機構の解明

Principal Investigator

花房 俊昭 大阪大学, 医学部, 講師 (60164886)

Research Products

[Publications] Yoshiuchi I,et al.: "Mutation/polymorphism scanning of glucose-6-phospnatase gene promoter in non-insulin dependent diabetes mellitus patients." J.Clin.Endocrinol.Metab.83,3. 1016-1019 (1998)

[Publications] Iwahashi H,et al.: "Molecular mechanisms of pancreatic beta-cell destruction in auto-immune diabetes : Potential targets for preventive therapy." Cytokines,Cellular & Molecular Therapy. 4. 45-51 (1998)

[Publications] Yamagata K,et al.: "Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte : a nuclear factor-1a is dominant negative." Diabetes. 47,8. 1231-1235 (1998)

[Publications] Iwahashi H,et al.: "Emerging therapeutic strategies in autoimmune diabetes: etiology,prediction,prevention and cure." Emerging Therapeutic Targets. (in press). (1999)

[Publications] Yoshiuchi I,et al.: "Three new mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with diabetes mellitus." Diabetologia. (in press). (1999)

[Publications] Imagawa A,et al.: "In situ immunological abnormalities in islets parallelled further deterioration of glycemic control in recent-onset type1 diabetes." Diabetologia. (in press). (1999)

花房俊昭大阪大学, 医学部, 講師 (60164886)