1999 Fiscal Year Annual Research Report
エネルギー代謝調節と糖脂質代謝調節の連関に関する研究
Project/Area Number |
10470235
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Research Institution | Research Institute for Production Development |
Principal Investigator |
井上 元 財団法人 生産開発科学研究所, 成人病科学研究室, 研究員 (20260606)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 公則 京都大学, 人間環境学研究科, 助手 (40271598)
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Keywords | エネルギー代謝調節 / レプチン / インスリン / トランスジェニックマウス / UCP3 / インスリン感受性 |
Research Abstract |
1.レプチン過剰発現マウスと遺伝性肥満糖尿病モデル動物であるKKA^yマウスを交配させ、レプチン過剰発現KKA^yマウスを作製した。そのマウスでは、摂食は抑制されず、肥満の発症は抑制できなかったが、糖尿病の発症時期がレプチン過剰発現でないものに比べ、遅延していた。6週齢のマウスではKKA^yマウスでは著明な高インスリン血症が認められ、一方、レプチン過剰発現KKA^yマウスでは高インスリン血症は認めなかった。さらに、高脂肪食負荷によって、レプチン過剰発現マウスでも高血糖とインスリン抵抗性を来たしたが、レプチン過剰発現マウスではカロリー制限により、より速やかな体重減少と血糖正常化が確認され、レプチンは、抗糖尿病薬としての可能性が示された。 2.正常マウスに全身および脳室内にレプチン投与した場合およびレプチン過剰発現マウスの肝臓および筋肉において、インスリンによるIRS1結合PI3キナーゼの活性化は亢進していることを見いだした。インスリンによるインスリン受容体、IRS1のチロシンリン酸化は軽度亢進していたが、インスリンによるAktの活性化には差異は検出されず、レプチンのインスリンシグナルに及ぼす影響の多様性が示唆された。また、レプチン過剰発現マウスにおいてインスリンシグナルの構成分子の変化を検索し、検索した殆どの分子においてその蛋白量に有意な変化は認められなかった。更に特に肝臓においてレプチンがあるフォスファターゼを介して単独あるいはインスリンシグナル伝達に影響を及ぼすことを示すpreliminary dataを得ており、現在なお解析中である。 3.UCP3の過剰発現マウスも作製し、各種負荷を行って解析中である。今後も、この動物を用いてエネルギー消費亢進のエネルギー代謝全体におよぼす影響や糖脂質代謝に対する効果についての検討を行う予定である。
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[Publications] T.Tanaka: "Down regulation of peroxisome proliferator-activated receptorgamma expression by inflammatory cytokines and its reversal by thiazolidinediones"Diabetologia. 42:6. 702-710 (1999)
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[Publications] H.Matsuzaki: "Glucose metabolism and insulin sensitivity in transgenic mice overexpressing leptin with lethal yellow agouti mutation"Diabetes. 48:8. 1615-1622 (1999)
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[Publications] H.Matsuzaki: "Increased glucose metabolism and insulin sensitivity in transgenic skinny mice overexpressing leptin"Diabetes. 48:9. 1822-1829 (1999)
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[Publications] M.Shintani: "Thyrotropin decreases leptin production in rat adipocytes"Metabolism. 48:12. 1570-1574 (1999)
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[Publications] G.Inoue: "Development of an in vitro reconstitution assay for glucose transporter 4 translocation"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 96:26. 14919-14924 (1999)
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[Publications] Y.Yamamoto: "Constitutively active MAP kinase kinase increases GLUT1 expression and recruits both GLUT1 and GLUT4 at the cell surface in 3T3-L1 adipocytes"Diabetes. 49:3. 332-339 (2000)
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[Publications] K.Nakao: "Common disease : Genetic and pathogenic aspects of multifactorial diseases"Elsevier Science B.V.. 21-30 (1999)