遺伝子操作による肝切除後再生促進方法の開発-細胞外マトリックス及び細胞間接着因子調節によるアプローチ-

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470256
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 森本 泰介 京都大学, 医学研究科, 講師 (60135910)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯室 勇二 京都大学, 医学研究科, 医員 (30252018) ; 山本 雄造 京都大学, 医学研究科, 助手 (70281730) ; 猪飼 伊和夫 京都大学, 医学研究科, 講師 (60263084) ; 山岡 義生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90089102)
• Keywords: 肝細胞増殖 / 細胞外マトリックス(ECM) / Matrix metalloprotease(MMP) / adenovirus vector / BrdU labeling index / 肝細胞増殖因子(HGF) / 肝細胞増殖開始機構

Research Abstract

細胞外マトリックス(ECM)調節による肝細胞増殖促進方法の開発を目指して、ヒトpro-Matrix metalloprotease(MMP)-1 cDNAを自己増殖能欠損adenovirusに組み込んだMMP-ladenovirusを作製し、雄性SDラットに全身投与した。71または95時間後にBrdUを腹腔内投与し、その1時間後のBrdU labeling indexで細胞増殖能を検討した。さらにMMP-1発現後の増殖因子の影響を検討するため、MMP-1 adenovirus感染後72時間に、肝細胞増殖因子HGFを静注投与し、同様に96時間後のBrdU labelingindexと、肝組織での肝細胞分裂像と細胞密度を検討した。その結果、MMP-1adenovirus感染後48-96時間の肝組織抽出液にpro-MMP-1とMMP-1の両者を検出し、ラットin vivoにおけるヒトMMP-1活性化機構の存在が示された。さらに感染後72および96時間のBrdU labeling indexは、MMP-ladenovirus群で対照群と比較して有意に高値をとり、またMMP-1 adenovirus群における肝細胞分裂像と細胞密度の増加傾向を認めた。MMP-1及びHGF投与群でも同様の結果が得られたが、肝細胞分裂像と細胞密度はHGF非投与群と比較して有意な差を認めなかった。これらの結果より、肝臓におけるMMP-1の強制発現により肝細胞増殖機構が誘導され、細胞増殖開始機構にECMの調節が関与していることが示唆された。さらにHGF投与による差が見られなかったことから、肝細胞増殖機構の発現には、肝細胞増殖因子単独の効果よりもECMの操作がより重要な因子であると強く示唆された。

Research Products

• [Publications] 飯室勇二ら: "マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-1強制発現による肝線維化抑制の試み" 日本外科学会雑誌. 第100巻. 550 (1999)
• [Publications] 西尾敏弘ら: "細胞外マトリックス操作による肝再生機構強制開始の試み" 日本外科学会雑誌. 第100巻. 552 (1999)
• [Publications] 森本泰介ら: "肝再生をめぐる諸問題" 消化器科. 第7巻第4号. 410-415 (1998)
• [Publications] 飯室勇二ら: "肝再生:転写因子との関連" BIO Clinica. 第13巻. 32-36 (1998)
• [Publications] Nishio T et al.: "Overexpression of matrix metalloprotease-1 in the rat liver for modulation of hepatic extracellular matrix." Hepatology. Vol28. 519A (1998)