遺伝子操作による肝切除後再生促進方法の開発―細胞外マトリックス及び細胞間接着因子調節によるアプローチ

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470256
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 飯室 勇二 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (30252018)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 雄造 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70281730) ; 猪飼 伊和夫 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60263084) ; 山岡 義生 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90089102)
• Keywords: 肝細胞増殖 / 細胞外マトリックス(ECM) / Matrix metalloprotease / チオアセトアミド(TAA) / 肝硬変 / インテグリン / ILK

Research Abstract

細胞外マトリックス(ECM)調節による肝細胞増殖促進法の開発を目指し、ヒトmatrix metalloprotease(MMP)-1を肝臓内に発現する研究を行っているが、平成10年度の研究結果より、肝細胞増殖機構の開始には、ECMの構造変化自体が直接関与している可能性が強く示唆された。平成11年度においては、そのメカニズムに関して、1)ECMに結合している増殖因子(HGFなど)の遊離およびその活性化による増殖刺激と2)ECM-cell相互結合変化による直接的細胞内シグナル伝達の2点についてその可能性を検討した。また、肝細胞増殖促進の応用として、硬変肝における線維化の改善および肝細胞増殖を誘導できるかを、チオアセトアミド(TAA)ラット肝硬変モデルを用いて検討した。メカニズムに関しては、MMP-1発現によっても肝臓内における活性型HGFの著明な増加は認められず、その一方、ECMとの接着レセプターであるインテグリンの細胞内ドメインに結合するキナーゼ(ILK)の発現を検討したところ、MMP-1の発現に伴って、劇的な変化を認めた。このことから、MMP-1による肝細胞増殖開始のメカニズムとしてECMとインテグリンの結合変化が直接トリガーとなっていることが推測された。一方、TAA肝硬変モデルにおける実験では、既存線維肝にMMP-1を発現させたところ、線維化の治療効果を認めたうえ、肝細胞増殖を誘導できることが証明され、ECM操作による硬変肝における肝細胞増殖促進の臨床応用の可能性が示された。

Research Products

• [Publications] Iimuro Y.et al.: "Overexpression of matrix metalloprotease-1 attenuates liver fibrosis caused by thioacetamide in the rat"Hepatology. Vol.30. 299A (1999)
• [Publications] Nishio T.et al.: "Induction of hepatocyte proliferation by overexpression of matrix metalloprotease-1 in the rat liver"Hepatology. Vol.30. 249A (1999)
• [Publications] 飯室勇二ら: "マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP-1) 強制発現による肝線維化の治療および肝細胞増殖の強制開始"肝臓. Vol.40suppl.(3). 50 (1999)
• [Publications] 飯室勇二ら: "移植時の生体応答:虚血―再灌流時の肝細胞内ROIsの制御"肝胆膵. Vol.39(5). 685-689 (1999)
• [Publications] Iimuro Y.et al.: "The glutathione precursor L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid protects against liver injury due to chronic enteral ethanol exposure in the rat"Hepatology.. Vol.31(2). 391-398 (2000)
• [Publications] 飯室勇二ら: "マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP-1) 強制発現による肝線維化の治療および肝細胞増殖の強制開始"最新肝臓病学. (発表予定). (2000)