1998 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内情報伝達制御分子ベンゾラクタム類および関連化合物の設計と合成
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10470463
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
遠藤 泰之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 紘一 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬品医療機器審査センター, センター長
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| Keywords | ベンゾラクタム / テレオシジン / フォルボールエステル / 細胞内情報伝達 / 発癌プロモーター / 分子設計 / 受容体 |
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| Research Abstract |
本研究者らは既に、teleocidin類に存在する熱力学的に単離不可能な2つの立体配座異性体の構造を、分子設計と合成の手法を用いて、それぞれ固定するとともに構造を単純化した2種のbenzolactam類をデザイン、合成し、活性評価を行うことによりtwist型と名づけた配座が活性立体配座であることを明らかにした。その活性化合物:benzolactam-V8-310(BL-V8-310)はtelcocidinB-4に近い活性をマウスでの2段階発癌試験を含めて全ての活性試験で有しており、teleocidin類あるいはphorbol ester類を含む強力なPKCアゴニストの活性発現要素解明のキーとなる化合物である。本年度に達成した細胞内情報ネットワークの機構解析に有用な分子、PKCアゴニストの設計、合成は以下のとおりである。BL-V8-310の疎水性アルキル部の一部の置換により、PKC活性の大幅な減弱を見い出し、その要因を特定するための類縁体を中心とするアルキル基の形状の異なる化合物の合成、活性評価とpkcδcys2領域とのDocking simulationによるリガンドーPKC結合に対する立体要因を解明した。また、BL類で得られた水素結令牲部位の活性な相対配置を応用した新規骨格のPKCアゴニストの分子設計と合成、すなわち、ステロイドあるいはデカリン骨格のA環に7員環ラクタムとhydroxymethyl基を構築し、B環以降を疎水性部分とした化合物の合成と活性評価を行い、nMオーダーで活性のある化合物を得た。
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[Publications] Sachiko Okabe: "Twist form of teleoudin Derivatives is active in invivo tumer promotion by(-)-benzolactan-V8-310" Biological and Pharmaceutical Bulletin. 21. 465-468 (1998)
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[Publications] Yasuyuki Endo: "Clarification of the binding mode of teleocidin and benzolactamsto the cys2 domain of protein kinase C δ by synthesis of hydrophobically modified teleciclin mimicking benzolactams and computational docking simulation" Journal of Medicinal Chemistry. 41. 1476-1496 (1998)
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[Publications] Yasuyuki Endo: "Synthesis, computer modeling and biological evaluation of Novel protein kinase C agonists based on a T-membered lactam moiety." Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 9. 173-178 (1999)
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[Publications] Toru Iijima: "Dicarba-closo-dodeca boranoes as a pharmacophore. Retinoidal antagonists and potential agonists" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 47(印刷中). (1999)
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[Publications] Yasuyuki Endo: "Dicarba-closo-dodecoboranes as a pharmacophore. Novel Potant retinoidal Agonists" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 47(印刷中). (1999)
