1999 Fiscal Year Annual Research Report
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10470491
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
藤井 信孝 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60109014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大高 章 京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20201973)
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| Keywords | マラリア / 多剤耐性HIV型プロテアーゼ / Plasmepsin II / aza-Payne転位反応 / 基質遷移状態模倣型酵素阻害剤 / ペプチドリード医薬品 / オレフィンメタセシス閉環反応 / (E)-Alkcnc型dipcptidcisostcrc |
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| Research Abstract |
ペプチドの非ペプチド化に関する従来の合成基盤技術を生理活性ペプチドへ応用することに重点をおいて、以下の研究を行った。
(1)Aza-Payne転位反応による基質遷移状態模倣型酵素阻害剤の合成研究
多剤耐性HIV型プロテアーゼ及びマラリア原虫のヘモグロビン消化酵素PlasmepsinIIに焦点を当てて,独自に開発した"aza-Payne転位反応"を応用した基質遷移状態模倣型酵素阻害剤の合成研究を行った。
(2)Ru-触媒によるオレフィンメタセシス閉環反応のペプチドのグローバル配座固定への応用
申請者らが世界に先駆けて発見した強力な抗HIV活性を有するCXCR4ケモカイン受容体の高選択的ペプチド性拮抗剤T140を基盤分子とした非ペプチド化研究を実施した。具体的にはT140のS-S架橋の安定化を目的として、Ru-触媒RCM反応によるalkene架橋形成を応用してT140のglobal conformationを模倣できるalkene(or alkane)架橋微細構造の調整を行った。
(3)(E)-Alkene型dipeptideisostere(EADI)の立体制御合成プロセスの確立と応用
申請者らが独自に開発した遷移金属触媒、Pd(0)、及び有機銅試薬の特性を活用したEADIの立体制御合成プロセスのペプチドリード医薬品への展開研究の一環として、有機銅試薬の還元的アルキル化反応を利用したαー位への官能基導入法およびdienylaziridineを鍵合成基質とする(E)-alkene型tripeptideisostereの立体選択的合成法に関する基礎研究を行った。
また、抗腫瘍活性、抗炎症活性、抗HIV活性を有する生理活性ペプチドのtype II'βーturn構造の(i+1)、(i+2)位へ(D,L)-型EADIを導入したプソイドペブチドを合成し、構造活性相関を実施中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Y,Xu et al.: "Marked Increase in Anti-HIV Activity, as Well as Inhibitory Activity against HIV Entry Mediated by CXCR4, Linked to Enhancement of the Binding Ability of Tachyplesin Analogs to CXCR4"AIDS Research and Human Retroviruses,. 15. 419-427 (1999)
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[Publications] A.Otaka et al.: "New Strategy for the Synthesis of Aspartyl Proteaze Inhibitor Based on "Aza-Payne Rearrangement"Peptide Science. 1999. 193-1723 (2000)
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[Publications] K.Ishii et al.: "Selective Synthesis of cis-2-Vinyl-3-Alkylaziridines and 3-Pyrrolines from Common intermediates (Z)-4-N-Arylsulfonylaminoalk-2-en-1-ols"J. Chem. Soc., Perkin Trans II. 1999. 2155-2163 (1999)
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[Publications] H.Ohno et al.: "First Palladium-Catallized Aziridination Reaction of Amino Allenes"J. Org. Chem.. 64. 2992-2993 (1999)
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[Publications] H.Tamamura et al.: "Reglospecific Ring-Opening Reactions of b-Aziridinyl a, b-Enoates with Acids: Application to the Stereoselective Synthesis of a Couple of Diastereoisomeric (E)-Alkene Dipeptide Isosteres from a Single b-Aziridinyl a, b-Enoate and to the Convenient Preparation of Amino Alcohols Bearing a, b-Unsaturated Ester Groups"J. Chem. Soc., Parkin Trans II. 1999. 2983-2996 (1999)
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[Publications] N.Fujii et al.: "Application of Ring Closing Olefin Metathesis to the Conformational Restriction of Biologically Active Pcptidc, Part 1"Peptide Science. 1999. 193-194 (2000)
