1998 Fiscal Year Annual Research Report
脳内在性パーキンソン病発症物質の探索と毒性発現機構
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10470495
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 医学部, 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067)
北村 繁幸 広島大学, 医学部, 助教授 (40136057)
吉原 新一 広島大学, 医学部, 助教授 (00037607)
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| Keywords | パーキンソン病 / テトラヒドロイソキノリン / ドーパミン神経 / パーキンソン病発症物質 / パーキンソン病防御物質 / 細胞培養 |
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| Research Abstract |
新規TIQ型発症物質候補の設計・合成.・脳内検出
1 1位に長鎖アルキル基(C5,C8,C11)を有した高脂溶性のTIQ類を合成し、マウス、ラット脳内からGC-MSを用いて上記化合物を検出するための条件検討を行った。
1MeTIQ生成酵素に対する発症物質群の作用
2 1MeTIQの構造類似体でありパーキンソニズム発症物質である上記化合物、TIQ,1-ベンジル-TIQ,3',4'-ジヒドロキシ-1-ベンジル-TIQが1MeTIQ生成反応の阻害剤となることを明らかとした。
3 1MeTIQ生成酵素反応に於いて発症物質群と1MeTIQ の相互作用を詳細に検討し、構造活性相関を行い、酵素阻害剤としての構造上の特徴を明らかにした。
細胞培養系を用いた発症機構の解明
4 ドーパミン神経細胞由来の培養細胞系を用いて、各種発症物質の神経毒性を検討しドーパミン神経細胞選択的であることを確認した。また1MeTIQが神経栄養因子を活性化し、毒性防御に重要であることを明らかにした。
5 細胞培養系に於ける1MeTIQ生成活性を検討し、パーキンソン病発症物質が阻害効果を有することを明らかにした。
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[Publications] H.Kawai: "Novel endogenous 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives:uptake by dopamine transporter and activity to induce parkinsonism." J.Neurochem.70. 745-751 (1998)
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[Publications] Y.Kotake: "Deprenyl decreases an endogenous parkinsonism-inducing compound,1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in mice'in vivo and in vitro studies." Brain Res.787. 341-343 (1998)
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[Publications] T.Okada: "Tetrahydropapaveroline and its derivatives inhibit dopamine uptake through dopamine trnsporter expressed in HEK293 cells." Neurosci.Res.30. 87-90 (1998)
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[Publications] K.Matsubara: "Sturactural significance of azaheterocyclic amines related to Parkinson's disease for dopamine transporter." Eur.J.Pharmacol.348. 77-84 (1998)
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[Publications] N.Morikawa: "Effects of various tertahydroisoquinoline derivatives on mitochondrial respiration and the electron transfer complexes." J.Neural Transm.105. 677-688 (1998)
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[Publications] T.Yamakawa: "Biosynthesis of a parkinsonism-preventing substance,1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,is inhibited by parkinsonism-inducing compounds" Neurosci.Lett.259. 157-160 (1999)
