グルタミン酸トランスポーターを標的とした神経保護薬の開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10470508
• Research Institution: THE UNIVERSITY OF TOKYO
• Principal Investigator: 松木 則夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (70126168)
• Keywords: グルタミン酸トランスポーター / グリア細胞 / アストロサイト / エンドセリン / アミロイドβ

Research Abstract

グルタミン酸は中枢神経における主要な興奮性の神経伝達物質であるが、過剰に存在すると神経毒性を示す。グルタミン酸受容体拮抗薬はグルタミン酸毒性を軽減できるが、脳高次機能発揮に必要なグルタミン酸の神経伝達にも影響してしまう。本研究はシナプス可塑性に影響せずにグルタミン酸毒性のみを軽減する医薬品の開発を目指し、グリア細胞がもつグルタミン酸トランスポーターを作用点とした薬理学を展開することを目的とした。グルタミン酸トランスポーターの制御機構についても解析した。新生児ラットの大脳皮質および海馬からアストロサイトの培養細胞を調整し、グルタミン酸トランスポーターの機能解析に用いた。既に昨年度の研究において塩基性線維芽細胞成長因子が GLAST タイプのグルタミン酸トランスポーターの発現を増加させ、アストロサイトへのグルタミン酸取り込みを促進することを見出した。本年度はエンドセリンが単独作用は顕著では無いが dbcAMP により増大した取りこみをETB受容体を介して抑制することを明らかにした。脳血管疾患との関連が示唆される。さらに、アミロイドβ蛋白質によって GLAST の発現が増加し、グルタミン酸取りこみも促進されることを見出した。これは従来の研究からは全く予想できない結果であり、アミロイドβ蛋白質の新たな特徴となる可能性がある。さらに追求する必要性がある。今後はトランスポーターのキネティクスに影響する薬物の発見・解析が課題となる。

Research Products

• [Publications] Y.Nakagami 他: "Laminin degradation by plasmin regulates long-term potentiation"J.Neurosci. 20. 2003-2010 (2000)
• [Publications] Y.Ikegaya 他: "Distance of target search of isolated rat hippocampal neuron is about 150μm"Neurosci.. (in press).