1999 Fiscal Year Annual Research Report
正常型プリオン蛋白の細胞内局在とその異常化分子機構の解明
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10480211
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| Research Institution | TOHOKU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
北本 哲之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20192560)
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| Keywords | プリオン蛋白 / 細胞内局在 / 異常化機構 / トランスジェニックマウス / 発生学 / 組織特異的因子 |
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| Research Abstract |
プリオン蛋白の細胞内局在とその異常化の分子機構を解明するために、プリオン蛋白の高発現系として作製したトランスジェニック・マウスを用いてレコンビナント・プリオン蛋白の細胞局在を検討した。正常型プリオン蛋白は、中枢神経系では主にAxonに存在し、とりわけaxon terminalに多く存在する傾向がみられた。トランスジェニック・マウスの発生の過程でブリオン蛋白の発現を観察すると、耐性12日ころからaxonを中心に正常プリオン蛋白の存在が認められだし、神経細胞の未熟な段階では発現が少なく、神経細胞の移動が完成に近づくにつれ正常型プリオン蛋白が発現するのが明らかになった。dendriteよりaxonに多く存在することは、プリオン蛋白がGPlアンカー型蛋白であることがその局在に影響していると考えられた。また、中枢神経系以外では、主にneural crest由来の細胞で胎生早期から発現しており、副腎髄質、Auerbach神経叢、甲状腺C細胞などにつよく発現が認められた。特に、副腎髄質の細胞では胎生期のneural crestからの移動中から発現が認められ、ほぼ副腎皮質の細胞群の中に入る頃から発現が増すことか明らかとなった。各臓器で、正常型のプリオン蛋白のglycosylationには差が認められるという結果も得られた。このトランスジェニック・マウスを感染実験したところ、ヒトのブリオンに対して高い感受性を有することが明らかとなった。また、発病したマウスで異常プリオン蛋白の分布をWestern blot法で解析したところ、異常型のプリオン蛋白は現時点では中枢神経系でのみ確認され、一般臓器のプリオン蛋白の異常への変換が効率の悪いものであることを明らかにした。プリオン蛋白の異常化には、組織特異的な因子が必要であることを示唆する結果であった。
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[Publications] Matsuda H.,Mitsuda H.,Nakamura N.,Furusawa S.,Mohri S.,Kitamoto T.: "A chicken monoclonal antibody with specificity for the N-terminal of human prion protein"FEMS Immunol. Med. Microbiol. 23. 189-194 (1999)
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[Publications] Shimizu S.,Hoshi K.,Muramoto T.,Homma M.,Ironside JW.,Kuzuhara S.,Sato T.,Yamamoto T.,Kitamoto T.: "Creutzfeldt-Jakob disease with florid plaques after cadaveric dural grafting"Arch. Neural. 56. 357-362 (1999)
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[Publications] Yamada H.,Itoh Y.,Inaba A.,Wada Y.,Takashima M.,Satoh S.,kamata T.,Okeda R.,Kayano T.,Suematsu N.,Kitamoto T.,Otomo E.,Matsushita M.,Mizusawa H.: "An inherited prion disease with PrP P105L mutation: clinicopathological and PrP heterogeneity"Neurology. 53. 181-188 (1999)
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[Publications] Hainfellner JA,Parchi P.,Kitamoto T.,Jarius C.,Gambetti P.,Budka H.: "A novel phenotype in familial Creutzfeldt-Jakob disease: Prion protein gene E200K mutation coupled with Valine at codon 129 and type 2 protease-resistant prion protein"Ann. Neurol. 45. 812-816 (1999)
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[Publications] Nagashima T.,Okawa M.,Kitamoto T.,Takahashi H.,Ishihara Y.,Ozaki Y.,Nagashima K.: "Wernicke encephalopathy-like symptoms as an early manifestation of Creutzfeldt-Jakob disease in a chronic alcoholic"J. Neurol. Sci. 163. 192-198 (1999)
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[Publications] Murayama J.,Shin R-W,Higuchi J.,Shibuya S.,Muramoto T.,Kitamoto T.: "Interaction of Aluminum with PHFt in Alzheimer's disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method"Am. J. Pathol. 155. 877-885 (1999)
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[Publications] Yamasaki M.,Oyanagi K.,Mori O.,Ohyama M.,Terashi A.,Kitamoto T.,Katayama Y.: "Variant Gerstmann-Straussler syndrome with the P105L prion protein gene mutation: an unusual case with nigral degeneration and widespread neurofibrillary tangles"Acta Neuropathol.. 98. 506-511 (1999)
