アルツハイマー病の分子病態学的研究―βアミロイドとプレセニリンの役割

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10480214
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 岩坪 威 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50223409)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)
• Keywords: アルツハイマー病 / プレセニリン / βアミロイド / Aβ42

Research Abstract

アルツハイマー病発症機構において、プレセニリン(PS)遺伝子の変異がアミロイドβペプチド(Aβ)、特にアミロイドとして蓄積しやすいAβ42分子種の産生・分泌に与える影響と、PS蛋白の安定化・プロセシングの関係について検討した。家族性アルツハイマー病(FAD)変異を持つPS2遺伝子をマウスneuro2a細胞に発現させるとAβ42の産生は亢進した。PS2の最C末端にアミノ酸置換、欠失、付加を加えるとAβに対する効果が失われ、同時にPS2蛋白の安定化・プロセシングも消失した。PS2のN末端の欠損はAβ産生、PS2蛋白の安定化に影響を与えなかった。PS2のプロセシング部位を欠損させたcDNAを細胞に発現させると、このPS2蛋白は断片化されずに全長の状態で安定化された。さらにFAD変異を導入するとAβ42産生は全長型分子と同様に亢進した。第7膜貫通部位に存在するアスパラギン酸をアラニンに置換したPS2分子は細胞に内在するPS活性を阻害し、Aβ産生を低下させた。アスパラギン酸変異型PS2はプロセシングを受けないが、全長分子として安定化された。安定化を受けたPS2蛋白がAβ産生に関わる機能型分子であり、プロセシングは二次的現象と考えられた。また活性型PS2分子が発生関連分子Notchのプロセシングにも関与していることが分かった。今後PS2の安定化を保証する蛋白性因子の同定、AβのC末端を形成するプロテアーゼγ-secretaseとの関係を明らかにし、Aβ産生の抑制を介するAD治療法の開発に結びつけたい。

Research Products

• [Publications] Saura CA,Tomita T,Davenport F,Harris CL,Iwatsubo T,Thinakaran G: "Evidence the intramolecular associations between presenilin domains are obligatory for endoproteolytic processing"J.Biol.Chem.. 274. 13818-13823 (1999)
• [Publications] Jakes R,Crowther RA,Lee VM-Y,Trojanowski JQ,Iwatsubo T,Goedert M: "Epitope mapping of LB509, a monoclonal antibody directed against human α-synuclein"Neuroscience Letters. 269. 13-16 (1999)
• [Publications] Steiner H,Duff K,Capell A,Roming H,Tomita T,Iwatsubo T,Haass C et al.: "Aloss of function mutation of presenilin-2 interferes with amyloid β peptide production and Notch signaling"J.Biol.Chem.. 274. 28669-28673 (1999)
• [Publications] Fukumoto H,Tomita T,Matsunaga H,Ishibashi Y,Saido TC,Iwatsubo T: "Primary cultures of neuronal and non-neuronal rat brain cells secrete similar proporions of amyloid β peptides ending at Aβ41 and Aβ42"Neuroreport. 10. 2965-2969 (1999)
• [Publications] Tomita T,Takikawa R,Koyama A,Morohashi Y,Takasugi N,Saido TC,Maruyama K,Iwatsubo T: "C terminus of presenilin is required for overproduction of amyloidogenic Aβ42 through stabilization and endoproteolysis of presenilin"J.Neurosceince. 19. 10627-10634 (1999)
• [Publications] Okochi M,Walter J,Koyama A,Nakajo S,Baba M,Iwatsubo T,Meijer L,Kahle P,Haass C: "Constitutive phosphorylation of the Parkinson's disease associated α-synuclein"J.Biol.Chem.. 275. 390-397 (2000)
• [Publications] 岩坪 威: "プレセニリン 新臨床医のための分子医学 アルツハイマー病研究の最前線"羊土社. 56-66 (1999)
• [Publications] Iwatsubo T.: "Amyloid deposits and plaque formation. Neurodegenerative Dementias."McGraw-Hill (in press).