1998 Fiscal Year Annual Research Report
プログラム神経細胞死を誘導する新規遺伝子DP5の機能解析
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10480219
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
和中 明生 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90210989)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 徹自 福島医大, 医学部, 助手 (30285043)
清澤 秀孔 福島医大, 医学部, 助手 (30295422)
横屋 幸彦 福島医大, 医学部, 助教授 (00045642)
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| Keywords | アポトーシス / DP5 / Bcl-2 ファミリー / 神経細胞 / BH3 ドメイン / 脳虚血 |
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| Research Abstract |
我々は神経細胞のアポトーシスモデルにおいて発現誘導される遺伝子としてDP5遺伝子を同定し、その構造機能を解析してきている。DP5はアミノ酸92個よりなる蛋白をコードし、その中央部にBcl-2ファミリーメンバー間で保存されているBH3ドメインを有する。このDP5の機能を探る目的でまず我々はDP5遺伝子の正常発生過程における発現局在を検討した。DP5遺伝子は発生過程神経系に比較的限局して発現し、その局在は運動神経細胞や感覚神経節細胞などいわゆるプログラム細胞死を起こすことで知られている細胞群で、また時期も合った状態で局在していることが明らかとなった。また成熟神経系では発現自体はレベルが低いもののある特定の神経細胞に局在していた。このような成熟神経系でも病的な状態に陥るとアポトーシスを起こすことが報告されているのでマウスにおいて前脳虚血を作成し、その後の発現を検討したところ一過性に発現が上昇していた。次にDP5の構造的な特徴と細胞死誘導機能の相関を検討する目的で我々はDP5遺伝子を培養細胞に導入することを試みた。結果は明かにDP5を導入した細胞群で細胞死が誘導された。またその形態学的特徴はTUNEL染色陽性で核濃縮を伴うアポトーシスの特徴を示していた。BH3ドメインが細胞死誘導に重要であるという最近の知見を踏まえて我々はさらにBH3ドメインのみをコードする短い遺伝子断片を強制発現させ、その影響を観察した。その結果全長cDNAを発現させた時よりも程度は弱いが、約4割の細胞がアポトーシスを呈し、BH3ドメインのみでもアポトーシスを誘導し得ることが判明した。
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[Publications] Kanazawa K.et al.: "Expression pattern of a novel death-promoting gene, DP5, in the developing murine nervous system." Mol.Brain Res.54. 316-320 (1998)
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[Publications] Kitanaka J.et al.: "Genomic organization and chromosomal location of a LIM/homeodomain gene, Lhx8." Genomics. 49. 307-309 (1998)
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[Publications] Matsumoto K.et al.: "Molecular cloning and distinct developmental expression pattern of spliced forms of a novel zinc finger gene wiz in the mouse cerebellum." Mol.Brain Res.61. 179-189 (1998)
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[Publications] Kiryu-Seo, S.et al.: "A sequence-specific splicing activator,tra2beta, is up-regulated in response to nerve injury." Mol Brain Res. 62. 220-223 (1998)
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[Publications] Imaizumi, K.et al.: "The Cell Death-promoting Gene DP5, Which Interacts with the BCL2 Family, Is Induced during Neuronal Apoptosis Following Exposure to Amyloid beta Protein." J Biol Chem. 274. 7975-7981 (1999)
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[Publications] Homma, Y.et al.: "Eos : a novel member of the ikaros gene family expressed predominantly in the developing nervous system." FEBS lett.in press. (1999)
