インフルエンザウイルス活性化プロテアーゼの発見と生体内阻害物質による

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557033
• Research Institution: Institute for Enzyme Research, The University of Tokusahima
• Principal Investigator: 木戸 博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50144978)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 眞人 国立感染症研, ウイルス製剤部, 部長 (90111343) ; 井上 雅広 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (00232562) ; 唐渡 孝枝 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (60108876) ; 山下 誠 三共(株), 第二生物研究所, 研究員 ; 別府 良人 東京田辺製薬, プロジェクト推進室, 研究員
• Keywords: インフルエンザウイルス / トリプターゼクララ / トリプシン / センダイウイルス / プラスミン / 分泌型プロテアーゼ / 気道 / 肺胞

Research Abstract

ヒトのインフルエンザウイルスは、細胞からの出芽時には感染生を持たないが、ヒトの気道あるいは肺に局在するトリプシン型プロテアーゼにより、ウイルスの外膜糖蛋白質が限定分解を受け、初めて感染生を獲得することが知られている。これまでに我々は、ラットを用いたインフルエンザの感染モデル動物実験から、気道には3種のインフルエンザウイルス活性化プロテアーゼが存在していることを明らかにしてきた。則ちトリプターゼクララ、ミニプラスミン、異所性アニオニックトリプシンの3種である。本年度の研究により、それぞれの酵素の局在が明かとなった。気道内の中でも比較的太い細気管支の粘膜分泌細胞にはミニプラスミンが局在し、末梢の細気管支(終末細気管支と呼吸細気管支)の分泌細胞にはトリプターゼクララが分布し、さらに肺胞には異所性トリプシンが分布していることが明かとなった。またそれぞれのプロテアーゼに対する生体内のインヒビターも異なり、ミニプラスミンに対してはα2-マクログロブリンが、トリプターゼクララに対しては粘液プロテアーゼインヒビターが、異所性トリプシンにはアンチトリプシンが阻害効果を示すことが明かとなった。上記のプロテアーゼの局在の違いは、上気道で発症したインフルエンザが感染の進行とともに下気道に移向するにつれ、ウイルスの活性化に関与するプロテアーゼが異なってくることを示している。従ってウイルス活性化プロテアーゼを標的にした抗インフルエンザ薬を考えるさいに、感染の進行段階を考慮したそれぞれのプロテアーゼに対するインヒビターを用いなくてはならないことが明かとなった。

Research Products

• [Publications] Koyu Hara: "Influenza virus RNA polymerase PA subunit is a novel serine protease with ser 624 in the active site"Gene to Cells. (in press). (2001)
• [Publications] Ye Chen: "Mast cell tryptase from pig lungs triggers infection by pneumotropic Sendai and influenza A viruses"Eur.J.Biochem.. 267(11). 3189-3197 (2000)
• [Publications] Kenji Tani: "Chymase is a potent chemoattractant for human monocytes and neutrophils"J.Leuko.Biol.. 67(4). 585-589 (2000)