1998 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子NF-κBに関する基礎的研究とシグナル・トランスダクション療法

Research Project

Project/Area Number	10557052
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	岡本尚名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40146600)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	手塚俊文名古屋市立大学, 医学部, 研究員河邊拓己名古屋市立大学, 医学部, 助手 (30224843)
Keywords	NF-κB / カルパイン / 酵母two-hybrid screening / 慢性関節リウマチ / HIV潜伏感染 / 53BP2 / co-repressor / アポトーシス
Research Abstract	平成10年度は、これまでのNF-κB活性化機構の研究をさらに進め、新たにNF-κBの生理的な阻害分子であるIκBの分解にCaシグナルのエフェクター・プロテアーゼであるカルパインが関わることを見出した。また、NF-κBの働きと調節機構を明らかにするために、NF-κBp65 subunit(転写活性化ドメインを欠失させたもの)をbaitとし、酵母two-hybrid screening法を用いてp65と結合する蛋白分子の遺伝子クローニングを実施し、約2x10^6個のクローンの中から複数の遺伝子を新たに分離・同定した。このうちのひとつは癌抑制遺伝子産物p53と結合する性質から当初同定され、その後Bcl-2にも結合することの明らかになった53BP2であった。また、別の遺伝子は、NF-κBの転写活性化作用に対する抑制効果を持つことが明らかになったためRelA-associated inhibitor(RAI)と命名した(特許申請中)。RAIのco-repressorとしての作用機序については引き続き研究中である。培養細胞での疾患モデルを用いた研究では、すでに報告したようにNF-κBがHIVプロウイルスの賦活化に主要宿主転写因子として作用しているために、新たな化合物の有効性をHIV潜伏感染細胞で実証した。また、慢性関節リウマチ(RA)においても、RA治療薬として用いられている金製剤がNF-κBを阻害しRA滑膜細胞からのサイトカイン産生を抑制することを示した。興味深いことに、金製剤はHIV潜伏感染細胞からのウイルス増殖も抑制した。このような結果は、従来はカテゴリーの異なると考えられていた疾患が共通の転写因子によって横断的に理解され、しかも一方の疾患で有効な治療法がこの因子を標的とするならば、分子病態を共有する他の疾患に対しても有効な場合があることの例といえる。なお、NF-κBの持つ抗アポトーシス活性は、細胞のがん化(ならびに放射線・化学療法に対する耐性獲得)およびRAにおける滑膜細胞増殖にも関わっている可能性が示唆されるので、この点についてさらに実験を進めているところである。

Research Products

(15 results)

All Other

All Publications (15 results)

[Publications] Tsuneo Sato: "Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor,fasudil hydrochloride." AIDS Res.Hum.Retroviruses.14. 293-298 (1998)
[Publications] Masanori Baba: "Inhibition of human immunideficiency virus type 1 replicaiton and cytokine produciton by fluoroquinoline derivatives." Mol.Pahamacol.53. 1097-1103 (1998)
[Publications] Hiroaki Kimura: "Molecular analvsis of constitutive IL-Iα gene expression in human melanoma cells : Autocrine stimulaiton through NFκB activation by endogenous IL-1α." Cytokine. 10. 872-879 (1998)
[Publications] Takashi Okamoto: "Assignment of IκB-β/Trip9 gene (IKBB) to human chromosome band 19q13.1 by in situ hybridization" Cytogenet.Cell Genetics. 82. 105-106 (1998)
[Publications] Kaori Asamitsu: "Alteration of the cellular response to interleuklin 1β by SV40 large T antigen in rheumatoid synovial fibroblasts." Achives of Virology.144(in press). 317-327 (1998)
[Publications] Makoto Senoo: "A second p53-relatedprotein, p73L, with high homology to p73." Biochim.Biophys.res.commun.248. 603-607 (1998)
[Publications] Claude Saliou: "Selective inhibiton of NF-κB activaton by the flavonoid hepatoprotector silymarin in HepG2.Evidence for different activating pathways." FEBS Lett.440. 8-12 (1998)
[Publications] Katria E.Traber: "Anti-rheumatic compound aurothioglucose inhibits tumor necrosis factor-α-induced HIV-1 replication in latently infected OM10.1 and Ach2 cells." Int.Immunol.11(in press). (1999)
[Publications] Shinichi Yoshida: "Inhibition of IL-6 and IL-8 induction from the cultured rheumatoid synovial fibroblasts by treatment with aurothioglucose." Int.Immunol. 440(in press). (1999)
[Publications] Claude Saliou: "Antioxidants modulate acute solar ultraviolet radiation-induced NF-kappa-B activation in a human keratinocyte cell line." Free Radic.Biol.Med.26. 174-183 (1999)
[Publications] Mika Okamoto: "Inhibition of human immunodeficiency virus type lreplication by combination of transcription inhibitor K-12 and other antiretroviral agents in acutely and chronically infected cells." Antimicrob.Agents.Chemother.(in press). (1999)
[Publications] Takashi Okamoto: "Keio university international symposia for life sciences and medicineconference on oxygen homeostasis and its dynamics.Redox regulation of the Nuclear factor Kappa B(NF-κB)signaling pathway and disease control." Springer Verlag, 11 (1998)
[Publications] Takashi Okamoto: "Oxidative stress in cancer, AIDS, and neurodegenerative diseases. Redox regulation of the NF-κB signaling pathway and disease control." Marcel Dekker Inc., 8 (1998)
[Publications] Takashi Okamoto: "Antioxidant and redox regulaliton of genes. Redox regulaiton of Nuclear factor kappa B(NFκB)." Academic Press Inc.(in press), (1998)
[Publications] Takashi Okamoto: "Redox regulation of cell signaling and its clinical applicaiton. Involvment of Thioredoxin in the redox regulation of Nuclear factor kappa B(NFκB)." Marcel Dekker.(in press), (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子NF-κBに関する基礎的研究とシグナル・トランスダクション療法

Principal Investigator

岡本 尚 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40146600)

Research Products

[Publications] Tsuneo Sato: "Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor,fasudil hydrochloride." AIDS Res.Hum.Retroviruses.14. 293-298 (1998)

[Publications] Masanori Baba: "Inhibition of human immunideficiency virus type 1 replicaiton and cytokine produciton by fluoroquinoline derivatives." Mol.Pahamacol.53. 1097-1103 (1998)

[Publications] Hiroaki Kimura: "Molecular analvsis of constitutive IL-Iα gene expression in human melanoma cells : Autocrine stimulaiton through NFκB activation by endogenous IL-1α." Cytokine. 10. 872-879 (1998)

[Publications] Takashi Okamoto: "Assignment of IκB-β/Trip9 gene (IKBB) to human chromosome band 19q13.1 by in situ hybridization" Cytogenet.Cell Genetics. 82. 105-106 (1998)

[Publications] Kaori Asamitsu: "Alteration of the cellular response to interleuklin 1β by SV40 large T antigen in rheumatoid synovial fibroblasts." Achives of Virology.144(in press). 317-327 (1998)

[Publications] Makoto Senoo: "A second p53-relatedprotein, p73L, with high homology to p73." Biochim.Biophys.res.commun.248. 603-607 (1998)

[Publications] Claude Saliou: "Selective inhibiton of NF-κB activaton by the flavonoid hepatoprotector silymarin in HepG2.Evidence for different activating pathways." FEBS Lett.440. 8-12 (1998)

[Publications] Katria E.Traber: "Anti-rheumatic compound aurothioglucose inhibits tumor necrosis factor-α-induced HIV-1 replication in latently infected OM10.1 and Ach2 cells." Int.Immunol.11(in press). (1999)

[Publications] Shinichi Yoshida: "Inhibition of IL-6 and IL-8 induction from the cultured rheumatoid synovial fibroblasts by treatment with aurothioglucose." Int.Immunol. 440(in press). (1999)

[Publications] Claude Saliou: "Antioxidants modulate acute solar ultraviolet radiation-induced NF-kappa-B activation in a human keratinocyte cell line." Free Radic.Biol.Med.26. 174-183 (1999)

[Publications] Mika Okamoto: "Inhibition of human immunodeficiency virus type lreplication by combination of transcription inhibitor K-12 and other antiretroviral agents in acutely and chronically infected cells." Antimicrob.Agents.Chemother.(in press). (1999)

[Publications] Takashi Okamoto: "Keio university international symposia for life sciences and medicineconference on oxygen homeostasis and its dynamics.Redox regulation of the Nuclear factor Kappa B(NF-κB)signaling pathway and disease control." Springer Verlag, 11 (1998)

[Publications] Takashi Okamoto: "Oxidative stress in cancer, AIDS, and neurodegenerative diseases. Redox regulation of the NF-κB signaling pathway and disease control." Marcel Dekker Inc., 8 (1998)

[Publications] Takashi Okamoto: "Antioxidant and redox regulaliton of genes. Redox regulaiton of Nuclear factor kappa B(NFκB)." Academic Press Inc.(in press), (1998)

[Publications] Takashi Okamoto: "Redox regulation of cell signaling and its clinical applicaiton. Involvment of Thioredoxin in the redox regulation of Nuclear factor kappa B(NFκB)." Marcel Dekker.(in press), (1998)

岡本尚名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40146600)