合成レチノイドによる核レセプターを介した肝癌細胞クローン除去機構に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557055
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助手 (10204140) ; 大森 正英 東海女子大学, バイオサイエンスセンター, 教授 (30278212) ; 四童子 好広 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518) ; 白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部, 助手 (20313877)
• Keywords: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / レチノイドX受容体 / アポトーシス / 分子標的

Research Abstract

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを1996年に発表し得た。その作用機序をさらに明らかにするため、微細な肝癌細胞の移植系の確立と、分化誘導とアポトーシス誘導の機序の検討を進めている。本年度の重要な成績は、以下の4点である。
1)7年間という長期の臨床的追跡調査により、非環式レチノイドが二次原発性肝癌の発生を抑制するのみならず、肝癌の発生を抑制することにより患者の生命予後をも改善することを明らかにした(N Engl J Med,340:1046-1047,1999)。
2)その作用機序に関しては、非環式レチノイドの責任受容体である核レチノイドXレセプター(RXR)が肝癌組織中では変化していることが明らかになった。この違いは、遺伝子の突然変異によるものではなく、リン酸化状態の変化によることが明らかとなった。
3)分化誘導された肝癌細胞におこるゆっくりとしたアポトーシス(slow apoptosis)は、カスパーゼ-8、ミトコンドリア、カスパーゼ-9、カスパーゼ-3という経路を介して起こることが明らかとなった。細胞の状態によってはトランスグルタミナーゼの活性化を起こしアポトーシスを誘導する系が存在することも明らかとなった。
4)非環式レチノイドとインターフェロン-α,-βを加えることにより相乗的にアポトーシス誘導を高めることが出来ることが明らかになった。
これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来したRXRという分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという、大きな発癌予防の戦略を支持するものとして、極めて重要と考えられる。

Research Products

• [Publications] Muto Y.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma"N Engl J Med. 340. 1046-1047 (1999)
• [Publications] Okuno M.: "Increased 9.13-di-cis-retinoic acid in rat hepatic fibrosis: implication for a potential link between retinoid loss and TGF-β mediated fibrogenesis in vivo"J. Hepatol.. 30. 1073-1080 (1999)
• [Publications] Masataka Okuno: "Liver Diseases and hepatic sinusoidal cells"Elsevier Science, Amsterdam.. 10 (1999)
• [Publications] Hisataka Moriwaki: "Frontiers in Hepatology-Progress in Hepatocellular carcinoma Treatment-"Spinger-Verlag, Tokyo. 7 (1999)