1999 Fiscal Year Annual Research Report

グルタミン酸輸送蛋白を介する神経変性疾患治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number	10557061
Research Institution	Hiroshima University
Principal Investigator	中村重信広島大学, 医学部, 教授 (30026843)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	川上秀史広島大学, 医学部, 助手 (70253060) 宮本政臣武田薬品工業, 創薬研究本部, 主席研究員笹征史広島大学, 医学部, 教授 (20025654)
Keywords	アルツハイマー病 / グルタミン酸輸送蛋白 / 海馬CA1領域 / GLT1 / GluT1 / グルタミン酸 / bromocriptine / ergotamine
Research Abstract	神経変性疾患の代表的な疾患としてアルツハイマー病患者剖検脳の諸部位におけるグルタミン酸輸送蛋白の多型性を対照群剖検脳と比較・検索したその結果,グルタミン酸輸送蛋白の一種である GLT1のアルツハイマー病脳における。mRNAの発現が前頭葉皮質表層,深部,海馬CA1領域,歯状核にて正常対照剖検脳より有意に低下していた。ヒト・グルタミン酸輸送蛋白(GluT1)のcDNAをHeLa細胞に発現させ,グルタミン酸の取り込みのアッセイ系を確立した。その系ではグルタミン酸の取り込みは細胞外のナトリウム・イオンを必要としたが,クロライド・イオンは必要としなかった。この取り込みはL-アスパラギン酸,D-アスパラギン酸,DL-threo-β-hydroxyaspartate,L-cysteine sulfinateなどの薬物によって阻害される。また,L-2-(carboxy cyclopropyl)glycine(L-CCG)の種々のアイソフォームのグルタミン酸取り込みへの影響を調べた。その結果,L-CCG-IIIおよびIVがグルタミン酸の取り込みを著明に阻害した。その結果,グルタミン酸がfolded formにて取り込まれることが明らかになった。グルタミン酸取り込みを促進させる物質として,エルゴット・アルカロイドがあることを明らかにした。エルゴット・アルカロイドの中でも,ergotamine,bromocriptine,dihydroergotamineなどのアミノ酸エルゴット・アルカロイドがグルタミン酸の取り込みを促進した。しかし,ergonovine,lisurideなどのアミン・アルカロイドにはグルタミン酸取り込み促進作用はみられなかった。アミノ酸エルゴット・アルカロイドなどの薬物はアルツハイマー病脳などで低下したグルタミン酸取り込み能を活性化し,細胞死を防御すると考えられる。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Ohmori H.: "Developmental neurotoxicity of phenytoin on granule cells and Purkinje cells in mouse cerebellum"J Neurochem. 72. 1497-1506 (1999)
[Publications] Kitamura T.: "Identification and analysis of the promoter region of the human NeuroD-related factor (NDRF)"Biochim Biophys Acta. 1445. 142-147 (1999)
[Publications] Torii T.: "Organization of the human orphan nuclear receptor Nurrl gene"Gene. 230. 225-232 (1999)
[Publications] Miyachi T.: "Structure and regulation of the human NeuroD (BETA2/BHF1) gene"Mol Brain Res. 69. 223-231 (1999)
[Publications] Matsuyama Z.: "Direct alteration of the P/Q type Ca+2 channel property by polyglutamate expansion in spinocerebellar ataxia 6(SCA6)"J Neurosci. 19. RC14(1-5) (1999)
[Publications] Takahashi T.: "Effects of nerve growth factor and nicotine on the expression of nicotinic acetyicholine receptor subunits in PC12 cells"Neurosci Res. 35. 175-181 (1999)
[Publications] 中村重信 (編): "神経疾患-state of arts."医歯薬出版株式会社. 672 (1999)
[Publications] 中村重信: "アルツハイマー型痴呆、新老年学第二版"東京大学出版会. 1241 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

グルタミン酸輸送蛋白を介する神経変性疾患治療薬の開発

Principal Investigator

中村 重信 広島大学, 医学部, 教授 (30026843)

Research Products

[Publications] Ohmori H.: "Developmental neurotoxicity of phenytoin on granule cells and Purkinje cells in mouse cerebellum"J Neurochem. 72. 1497-1506 (1999)

[Publications] Kitamura T.: "Identification and analysis of the promoter region of the human NeuroD-related factor (NDRF)"Biochim Biophys Acta. 1445. 142-147 (1999)

[Publications] Torii T.: "Organization of the human orphan nuclear receptor Nurrl gene"Gene. 230. 225-232 (1999)

[Publications] Miyachi T.: "Structure and regulation of the human NeuroD (BETA2/BHF1) gene"Mol Brain Res. 69. 223-231 (1999)

[Publications] Matsuyama Z.: "Direct alteration of the P/Q type Ca+2 channel property by polyglutamate expansion in spinocerebellar ataxia 6(SCA6)"J Neurosci. 19. RC14(1-5) (1999)

[Publications] Takahashi T.: "Effects of nerve growth factor and nicotine on the expression of nicotinic acetyicholine receptor subunits in PC12 cells"Neurosci Res. 35. 175-181 (1999)

[Publications] 中村重信 (編): "神経疾患-state of arts."医歯薬出版株式会社. 672 (1999)

[Publications] 中村重信: "アルツハイマー型痴呆、新老年学 第二版"東京大学出版会. 1241 (1999)

中村重信広島大学, 医学部, 教授 (30026843)

[Publications] 中村重信: "アルツハイマー型痴呆、新老年学第二版"東京大学出版会. 1241 (1999)