1999 Fiscal Year Annual Research Report

発生工学的手法を用いた筋変性の分子機構の解明と新たな治療法の開発に関する研究

Research Project

Project/Area Number	10557065
Research Institution	National Center of Neurology and Psychiatry
Principal Investigator	武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮越友子国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 研究員花岡和則北里大学, 理学部・分子発生, 教授 (40189577) 埜中征哉国立精神・神経センター, 神経研究所・微細構造研究部, 部長 (80040210)
Keywords	基底膜 / メロシン / 先天性筋ジストロフィー / dy3Kマウス / MHC IIB / アポトーシス / 筋再生 / インテグリン
Research Abstract	我々はメロシン欠損型先天性筋ジストロフィーのモデルマウスであるlaminin alpha2 chain遺伝子に変異を持つマウス(dy3K)を作成し、その筋変性の機序を検討した。メロシン欠損型の筋ジストロフィーでは、Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)と同様、速筋型筋線維の中でもmyosin heavy chain(MHC)IIBタイプの筋線維が主に変性を起こすと考えられてきた。そこで、MHC IIBを欠損させたマウスを、アメリカコロラド大学のLeinwand博士から譲渡してもらい、dy3Kとかけ合わせて、dy3K MHC IIB(-/-)のダブルノックアウトマウスを作成し、ラミニン欠損による筋変性に対する、fiber typeの影響を検討した。しかしMHC IIBを欠損したマウスでは、ラミニン欠損による筋変性はdy3Kと同程度で起こり、前脛骨筋の重量、筋線維数、マウスの寿命に有為差はなく、laminin alpha2 chain欠損による先天性筋ジストロフィーにおいて指摘されてきた速筋型筋線維のなかで特にMHC IIB線維が、筋変性に陥りやすいのではないかと言う仮説は否定された。次にdy3Kの初期段階の筋変性のメカニズムを検討したところ、次のような結果が明らかになった。1)エバンスブルー色素法により、筋変性が起こりはじめる生後9-10日に、一過性の異常な膜透過性の亢進を検出した。2)筋変性後におこる筋再生途上の筋管で、TUNEL陽性細胞が出現し、アポトーシスに関与する活性型caspase-3の発現が亢進していた。3)2)の結果として、筋再生が著しく抑制されていた。従って、ラミニン欠損による筋ジストロフィーでは筋変性に引き続く筋再生過程に細胞死が誘導され、筋再生が著しく抑制されることが明らかになった。基底膜の異常によるアポトーシスを抑制することがラミニン欠損による筋ジストロフィーの治療に結びつく可能性がある。今後は、ラミニンの二つあるレセプターのうち、alpha-ジストログリカン、インテグリン複合体の何れが筋変性、アポトーシスに結びつくのか検討する。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Inobe M. et al.: "Identification of FPS8 as a Dvl1 associated molecule"Biochem Byophys Res Commu. 266. 216-221 (1999)
[Publications] Miyagoe-Suzuki Y. et al.: "Merosin and congenital muscular dystrophy"Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)
[Publications] Takeda S.: "Gene Therapy of Muscular Dystrophy, Reality and Dream"Neuroscience News. 3. 51-56 (2000)
[Publications] Yokota T. et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte..."Proc. Japan Acad. 7 6B. 13-28 (2000)
[Publications] Yamamoto K. et al.: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin..."Human Gene Therapy. (in press).
[Publications] 武田伸一: "脳科学における遺伝子治療の現状と将来像"脳の科学. 21. 1171-1181 (1999)
[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

発生工学的手法を用いた筋変性の分子機構の解明と新たな治療法の開発に関する研究

Principal Investigator

武田 伸一 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)

Research Products

[Publications] Inobe M. et al.: "Identification of FPS8 as a Dvl1 associated molecule"Biochem Byophys Res Commu. 266. 216-221 (1999)

[Publications] Miyagoe-Suzuki Y. et al.: "Merosin and congenital muscular dystrophy"Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)

[Publications] Takeda S.: "Gene Therapy of Muscular Dystrophy, Reality and Dream"Neuroscience News. 3. 51-56 (2000)

[Publications] Yokota T. et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte..."Proc. Japan Acad. 7 6B. 13-28 (2000)

[Publications] Yamamoto K. et al.: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin..."Human Gene Therapy. (in press).

[Publications] 武田伸一: "脳科学における遺伝子治療の現状と将来像"脳の科学. 21. 1171-1181 (1999)

[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社 エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)

[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)