血液壁細胞の酸素ラジカル代謝制御による plaque rupture 予防法の開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557071
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西田 昌司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40283783) ; 北風 政史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069) ; 葛谷 恒彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (80150340) ; 豊福 利彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 大津 欣也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294051)
• Keywords: 急性冠症候群 / 酸化ストレス / Mn-SOD / 炎症

Research Abstract

本申請研究においては、動脈硬化巣における炎症反応、特に、活性酸素ラジカル代謝が Willersonらの主張する 「動脈硬化巣のホットスポット」 を作成し、plaqueの不安定化をもたらすとの仮説に則り、ラジカル代謝を制御することによりplaqueの安定化が図れるか否かを検討した。初年度において、ラット大動脈由来の培養血管平滑筋細胞の低酸素-再酸化モデルにおいて、温熱負荷 (heat shock)、または、TNF-αによるプレコンディショニングが、平滑筋細胞内のMn-SOD誘導とともに酸化ストレスに対する耐性を増大させることを明らかにしたが、本年度においてはMn-SOD誘導とストレス耐性との直接の因果関係を検討するため、アンチセンスオリゴデオキシリヌクレオチド (AODN) を用いたMn-SOD誘導の抑制、および、リポフェクション法によるMn-SODの導入を試み、低酸素-再酸素化後の細胞障害を比較検討した。その結果、 (1) AODN投与によりTNF-α刺激によるMn-SOD誘導が著明に抑制されたが、この時、平滑筋細胞の酸化ストレスに対する耐性も抑制された。また、 (2) リポフェクション法によるMn-SODは、平滑細胞内に局在して導入されたが、同時に、細胞の酸化ストレス耐性が亢進した。以上の結果は、血管壁細胞における抗酸化酵素の発現が平滑筋細胞の生存と密接にかかわっており、積極的にMn-SODを血管平滑筋細胞に誘導、または、導入することにより、動脈硬化病巣の安定化を図れる可能性を示している。現在、これらのin vitro の検討を病態モデル動物に敷衍するため、ウサギ高脂血症モデル、イヌ血管障害モデルを作成して検討を開始している。

Research Products

• [Publications] Ueda Y. et al.: "Pravastatin restored the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning blunted by hypercholesterolemia in the rabbit model myocardial infarction"J Am Coll Cardiol. 34. 2120-2125 (1999)
• [Publications] Ueda Y. et al.: "Glycoprotein IIb/IIa antagonist FK633 could not prevent neointimal thickening in stent implantation model of canine coronary artery"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19. 343-347 (1999)
• [Publications] Hoshida S et al.: "Amelioration by quinapril of myocardial infarction induced by coronary occlusion/reperfusion in a rabbit model of atherosclerosis"Circulation. 99. 434-440 (1999)