1998 Fiscal Year Annual Research Report
発生分化におけるコレステロール代謝系の意義を探索するための新しい動物モデルの開発
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10557104
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石橋 俊 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90212919)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大須賀 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 医員
原田 賢治 東京大学, 医学部附属病院, 医員
山田 信博 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40200729)
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| Keywords | コレステロール / 発生分化 / HMGCoA還元酵素 / スクアレン合成酵素 / ノックアウアトマウス / ターゲティング / ES細胞 / キメラマウス |
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| Research Abstract |
コレステロールは細胞膜の主要構成要素であり、コレステロール代謝系は生体機能の広汎な領域において重要な役割を果たしている。特に、発生分化の過程におけるコレステロール代謝系の重要性が近年注目されている。本研究ではコレステロール生合成系に異常を有するマウスを作製し、発生分化研究の実験動物として提供することを目的とした。特に、HMGCoA還元酵素(HMGCoAR)とスクアレン合成酵素(SS)に注目し、これらの酵素をノックアウアトマウスの作成するため、ゲノムDNAのクローニングを行い、ターゲティングベクターを作製した。HMGCoARとSSについては酵素活性中心のネオマイシン耐性遺伝子で置換し、酵素活性の完全欠損を期待するNull型ベクター、SSについてはLoxPで置換部位をはさんで、条件付ノックアウトを期待するCre/LoxP用のベクターでを作成した。それぞれのターゲティングベクターをES細胞にトランスフェクションし、変異をヘテロ接合体にもつES細胞を獲得した。Null型ベクターに関しては、更に、ブラストシストにマイクロインジェクションを行い、キメラマウスを獲得した。いずれもジャームラインに入り、ヘテロ接合体マウスを獲得した。表面的には正常で、成長や生殖能に異常は認められていない。
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[Publications] H Abe,N Yamada et al: "Hypertension,hypertriglyceridemia,and impaired endothelium-dependent vascular relazation in mice lacking insulin receptor substrate-1." J Clin Invest. 101. 1784-1788 (1998)
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[Publications] H Sakaguchi,S Ishibashi et al.: "Role of macrophage scavenger receptors in fat-induced atherosclerosis in mice." Lab.Invest. 78. 423-434 (1998)
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[Publications] L Sun,S Ishibashi et al.: "Clinical features associated with the homozygous Trp64Arg mutation of the b3-adrenaergic receptor: No evidence for its association with obesity in Japanese." Arterioscler Thromb.Vasc Biol. 18. 941-946 (1998)
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[Publications] J Osuga S Ishibashi et al: "Cholesterol-lowering in low density lipoprotein receptor knockout mice overexpressing apolipoprotein E." J Clin Invest. 102. 386-394 (1998)
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[Publications] K Ohashi,S Ishibashi et al.: "A truncated species of apolipoprotein B(B-38.7)in a patient with homozygous hypobetalipoproteinemia associated with diabetes mellitus." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 18. 1330-1334 (1998)
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[Publications] M Murakami,S Ishibashi et al: "Lipoprotein(a) as acoronary risk factor in Japanese patients with type II (non-insulin-dependent)diabetes mellitus. Relation with apolipoprotein(a) phenotype" Diabetologia. 41. 1397-1399 (1998)
