脈絡膜血管新生の水溶性高分子による薬物ターゲティング

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557154
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 本田 孔士 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90026930)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中河 静枝 武田薬品工業株式会社, 創薬研究所, 主席研究員 ; 田畑 泰彦 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50211371) ; 桐生 純一 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80281096)
• Keywords: 脈絡膜血管新生 / ターゲティング / 薬物 / 水溶性高分子 / 配位結合 / 抗体 / インターフェロンβ / インテグリン

Research Abstract

本年は昨年度にin vitroにおいて研究した抗体を用いた能動的ターゲティングに関して生体で効果を発揮出来るかを動物モデルを用いて検討し、また、生理活性を有するペプチドのデリバリーのため、最近、研究分担者らが開発した受動的ターゲティングについて、眼科領域への応用が可能であるかを検討した。一つ目の抗体を用いた能動的ターゲティングであるが、抗体の標的としては、使用する実験動物であるラットとの交叉性が確認できており、血管新生現象において何らかの役割を果たしている可能性を注目されているインテグリンαvβ3を選択した。カルボキシデキストランにマイトマイシンC(MMC)を多数結合したもの(MMCD)を作製し、このMMCDと抗インテグリン抗体(mAb)を結合させた(MMCD-mAb)。次に、ラット網膜へのレーザー光凝固により誘発した脈絡膜新生血管モデルにおいて、MMC単独静注群、MMCD-mAb静注群で比較検討した結果、MMCD-mAb投与群に明らかに血管新生抑制効果を認めた。
もう一つの実験として、血中の半減期や生理活性の失活の問題により薬剤としては生体での効果が得られにくいサイトカインを代表とした生理活性ポリペプチドまたはタンパクの受動的ターゲティングの方法として、最近、田畑らが開発した金属配位結合を利用したシステムは、薬物複合体の作製時のペプチドの失活が少なく簡便であるという点で優れていると考えられる。このシステムを利用して、血管新生抑制作用を有すると考えられるインターフェロンβ(IFNβ)の脈絡膜血管新生部位へのターゲティングについて研究した。IFNβは、亜鉛イオン存在下でジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)を結合させたデキストラン(DTPA-Dex)水溶液と混合すると、配位結合を介して、薬物複合体を形成した(IFNβ-DTPA-Dex)、家兎の脈絡膜血管新生モデルに対する抑制効果を、IFNβ-DTPA-Dex静注群、IFNβ単独投与群、生食投与群で比較検討した結果、IFNβ-DTPA-Dex投与群において、有意な血管新生抑制効果を認めた。

Research Products

• [Publications] T.Yasukawa et al.: "Targeted delivery of anti-angiogenic agent: TNP-470 using water-soluble polymer in the treatment of choroidal neovascularization"Invest Ophthalmol Vis Sci. Suppl 40. S84 (1999)
• [Publications] T.Yasukawa et al.: "Targeted delivery of anti-angiogenic agent TNP-470 using water-soluble polymer in the treatment of choroidal neovascularization"Invest Ophthalmol Vis Sci. 40.11. 2690-2696 (1999)