1998 Fiscal Year Annual Research Report
V-ATPase阻害剤をリード化合物とする細胞死誘導型新規制癌剤の探索
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10557221
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
大熊 勝治 金沢大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (10119563)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 哲生 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (09671290)
永井 和夫 東京工業大学, 生命理工学部, 教授 (00011974)
染井 正徳 金沢大学, 薬学部, 教授 (20110546)
横山 謙 金沢大学, 薬学部, 助手 (70271377)
荒井 國三 金沢大学, 薬学部, 助手 (50126562)
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| Keywords | バフィロマイシン / プロトンポンプ / PC12 / アポトーシス / 突起伸展 / プロジギオシン / 細胞分化 / デストラキシン |
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| Research Abstract |
本研究では、bafilomycin A_1と比較しつつ、主としてプロジギオシン類等の空胞系プロトンポンプ阻害剤による、増殖阻害・分化・アポトーシス誘導機構を明らかにするとともに、構造活性相関より、癌増殖・細胞死誘導の選択的阻害に必須な構造、並びにプロトン輸送阻害機構の解明を目指した。
1.プロジギオシン類は、そのH^+/Cl^-共輸送活性により各種プロトンポンプを脱共役する、新規H^+/Cl^- symporterであることが明らかになった。2.bafilomycin A_1同様、ブロジギオシン類も神経突起伸展(NOG)・アポトーシスを誘導することを発現した。新たなRNA及び蛋白質合成を必要とし、MAPキナーゼ、セリン-スレオニンホスファクターゼ、チロシンキナーゼ、チロシンホスファターゼ依存性であるが、K-252aやH-89に非感受性等、NOG誘導の情報伝達経路は両者で酷似していた。3.tambjamineグループの、BE-18591もH^+/Cl^- symporter活性を示し、胃粘膜プロトンボンプ阻害、破骨細胞分化の阻害、免疫細胞の増殖抑制、更にはNOG誘導やアボトーシス誘導作用を示すことを発現、多彩な生理作用がH^+/Cl^- symporter活性によることが示唆されたが、同じH+/Cl- symporterでも、tetrapyrroleには増殖阻害・アポトーシス誘導作用はあるものの、NOG誘導作用はなかった。4.同じくV-ATPase阻害剤であるデストラキシンも、EとBとの間で、増殖阻害・NOG誘導活性に差が見られた。5.プロジギオシン類も、バフィロマイシン同様、ヌードマウスに移植した膵癌細胞の増殖を抑制することが判明した。6.高度好熱菌V-ATPaseの再構成に成功し、ATP加水分解・ATP合成・プロトン輸送の各キネティクスの特徴を明らかにした。7.現在、プロジギオシン類似化合物の各種活性を比較検討中である。
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[Publications] Tetsuo Ohta: "Bafilomycin A_1 induces apoptosis in human pancreatic cancer cell line capan-1." J.Pathol.185. 324-330 (1998)
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[Publications] Shoji Ohkuma: "Prodigiosins uncouple lysosomal vacuolar-type ATPase through promotion of H^+/CI^- symport." Biochem.J.334. 731-741 (1998)
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[Publications] Maurice Israel: "Enhanced acetylchholine release from cells that have more 15-kDa protelipid in their membrane,a constituent V-ATPase,and mediatophore." J.Neurochem.71. 630-635 (1998)
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[Publications] Ken Yokoyama: "V-ATPase of Thermus thermophilus is inactivated during ATP hydrolysis but can synthesize ATP." J.Biol.Chem.273. 20504-20510 (1998)
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[Publications] Hiroki Konno: "Prodigiosins uncouple mitochondrial and bacterial F-ATPases:evidence for their H^+/Cl^- symport activity." J.Biochem.124. 547-556 (1998)
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[Publications] Tomohiko Sato: "Prodigiosins as a new group of H^+/CI^- symporters that uncople proton translocators." J.Biol.Chem.273. 21455-21462 (1998)
